奥美拉唑的合成进展

奥美拉唑的合成进展

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摘要:介绍了抗胃溃疡新药奥美拉唑的各种合成方法,包括缩合直接制备和硫醚氧化制备，其中国内生产主要为第二种方法。对这些方法进行评价了其优缺点。关键词: 奥美拉唑; 抗胃溃疡; 苯并咪唑; 烷基吡啶; 合成;

奥美拉唑(Omeprazole, 1),化学名5-甲氧基2- [ ( 4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基] 1H苯并咪唑，属苯并咪唑类，为近年国内外临床应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150℃[1]。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7～9的条件下化学稳定性好。奥美拉唑的抗消化道溃疡作用及其作用机理与其理化性质密切相关.奥美拉唑为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌膜中。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H 一K 一ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显减弱，故奥美拉唑又称为质子泵阻断药[2]。

奥美拉唑是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂，于1988年上市，到1992年已65个国家和地区批准和使用, 1998～2000年连续三年列全球畅销药物的第一名[3]，2002年其销售额为52亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病[4]，对胃酸分泌的抑制作用强,作用时间长达48h[5]。

结构式1

1合成方法

奥美拉唑最早的合成专利报道于1979 年。奥美拉唑结构分为苯并咪唑和吡啶两部分, 虽然其合成包括了许多步骤, 但合成方法大致可分为两大类。 1. 1 缩合直接制备

该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在 0℃～ 120℃, 取决于所用碱金属离子M 和组分X 溶剂的沸点是最佳操作温度, 收率72%[6] 。

1. 2 硫醚氧化制备 1.

2.1路线一：

5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）在碱性条件下，发生Williams 反应，生成硫醚（8）。间氯过氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该步反应收率在70%以上。反应温度一般在 0℃～150℃, 温度取决于所用溶剂的沸点, 反应时间在5 ～ 12h,收率85% ,再氧化得[8]|。

此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（1）采用的路线。

H 3CO

N

H

SH

+

N H CH 3

OCH 3

H 3C

2Cl

Cl

H 3CO

N

N S

N

CH 3

OCH 3

H 3C

H 3CO

N N H

S

O N

CH 3

OCH 3

H 3C 6

7

81

NaOH/C 2H 5OH

MCPBA

1.2.2路线二

2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应[9]

与路线一相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。 1.2.3路线三

4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应[10]

缺点：（23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一 2.结语：

奥美拉唑是上世纪八十年代首个上市的质子泵抑制剂，至今药物已经具有二十多年临床治疗史，验证了其卓着的疗效和可靠的安全性。它为第一代质子泵拮抗剂。随着奥美拉唑的成功，近年来对质子泵拮抗剂的基础和临床研究又取得了

H 3CO

N

N H

Cl

+

N H OCH 3

H 3C

CH 2SH

Cl

S

N

CH 3

OCH 3

H 3C

H 3CO

N N H

S

O N

CH 3

OCH 3

H 3C 21

22

81

MCPBA

H 3CO

NH 2

NH 2

+

N

H 3C

OCH 3

CH 3

S

O

HCl

H 3CO

N

N H

S

N

CH 3

OCH 3

H 3C

8

H 3CO

N N H

S

N

CH 3

OCH 3

H 3C 1

O NalO 4

12

23

巨大进展并出现了第二代第三代药品，如替那拉唑和雷贝拉唑、埃索美拉唑[11]。在奥美拉唑的带动下，相信随着研究的深入质子泵拮抗剂的应用方式还会发生变化，新的质子泵拮抗剂也会很快的进入市场并得到广泛应用。

参考文献

[1]陈芬儿. 有机药物合成法M. 北京: 中国医药科技出版社1999.

[2]刘宇宏, 王世鑫. 近年来质子泵抑制剂的研究进展[ J].中国新药杂志, 2001

[3]刘宇宏,王世鑫.近年来质子泵抑制剂的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2001,

[4]江新春.奥美拉唑的临床应用进展[J].安徽医药, 1998, 2 1 :28 - 30.

[5]王成永,时军.奥美拉唑肠溶微丸制备及其质量影响因素探讨[J].安徽医药,2005, 9 7 :493.

[6]饶国武, 胡惟孝, 杨忠愚.奥美拉唑的合成进展[J].浙江工业大学制药工程研究所, 浙江杭州

[7]颜国和, 王飞武. 奥美拉唑合成路线图解[ J]. 中国医药工业杂志, 1991

[8] Leong Amore P. Langer R. J .Biomed [J],1986

[9] Brem H. Langer. R. SciMed [J]1996, 3: 52.

[10] Domb J A Langer R J Polym Sci Part A Polym Chem [ J], 1987, 25: 3373.

[11]刘宇宏, 王世鑫. 近年来质子泵抑制剂的研究进展[ J].中国新药杂志, 2001