紫草化学成分与药理活性研究进展

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紫草化学成分与药理活性研究进展
作者:詹志来胡峻刘谈康利平南铁贵郭兰萍
来源:《中国中药杂志》2015年第21期
[摘要] 该文全面综述了1966年以来紫草的化学成分和药理活性进展,紫草的化学成分主要为萘醌类、单萜苯酚及苯醌类、酚酸及其盐类、生物碱类、脂肪族及酯类化合物,其药理活性主要有抑菌、抗炎、抗病毒、保肝、抗氧化抗肿瘤和免疫调节作用等,该文为紫草的深入研究和开发利用提供依据。

[关键词] 紫草;化学成分;药理活性;研究进展
[Abstract] This article mainly summarise the results of the chemical compositions and their pharmacological activities of Arnebiae Radix since 1966. The chemistry components isolated from Arnebiae Radix are mainly naphthoquinone, monoterpene phenol and quinone, phenolic acids and their salts, alkaloids, aliphatic and esters. Pharmacological results showed that the chemical compositions and the extracts of Arnebiae Radix have antibacterial, anti-inflammatory, anti-viral, hepatoprotection, antioxidant, anti-tumor and immune function and other activities. This article hopefully to provide a reference for further research, development and utilization of Arnebiae Radix.
[Key words] Arnebiae Radix; chemical compositions; pharmacological activities; advances
doi:10.4268/cjcmm20152103
紫草为紫草科拟紫草属植物新疆紫草(软紫草)Arnebia euchroma(Royle)Johnst.、内蒙紫草A. guttata Bunge的干燥根[1],同时也有滇紫草(Onosma paniculatum Bur. et Fr.)和藏紫草(长花滇紫草O. hookeri Clarke. var. longiforum Duthie及细花滇紫草O. hookeri C. B. Clarke)作为药用。

紫草始载于《神农本草经》,列为中品,其性甘、咸,寒。

归心、肝经。

具有凉血、活血、解毒透疹的功效。

迄今为止所报道紫草的化学成分有紫草萘醌类、单萜苯醌类及苯酚类、生物碱类、酚酸类等多种具有生物活性的化合物。

近年来随着对紫草研究地不断深入,发现了紫草的药理作用有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤及免疫调节、保肝、抗氧化等功效。

本文就近年来紫草的化学成分研究和药理方面做一个综述,以便对于紫草有一个更深入的了解。

1 萘醌类化合物
紫草萘醌类化合物是紫草的一类主要生物活性成分,具有抗菌、抗炎、抗癌等多种作用,并且作为天然色素应用于医药、化妆品和印染工业。

其已被联合国食品添加剂法典委员会列入
食品、化妆品、药品添加剂范围。

至今已从新疆紫草根中分离获得30余种萘醌类化合物,这类化合物的母核多为5,8-二羟基萘醌,具有异己烯边链。

因其旋光性不同而将此类化合物分为2种光学异构体:R-型(命名为紫草素类,shikonin)及S-型(命名为阿卡宁类,alkannin)。

1.1 R-型(紫草素类)紫草中所含的萘醌类化合物母核多为5,8-二羟基萘醌,具有异己烯边链,R-型紫草萘醌(紫草素类)为异己烯边链5号位置的取代基空间构型为R构型。

目前已从紫草中分离得到15种紫草素类化合物,取代基团各有不同如有甲氧基,乙酰氧基,异戊酰基等,化合物信息见图1,表1。

1.2 S-型(阿卡宁类)紫草中所含的S-型紫草萘醌(阿卡宁类),与R-型紫草萘醌(紫草素类)的区别仅在于异己烯边链5号位置的取代基空间构型为S-型,目前从紫草中分离得到的阿卡宁类化合物共有10个,取代基与紫草素类化合物的取代基有所类似,化合物信息见图2,表2。

紫草素类化合物是紫草的主要药效成分。

紫草素(化合物1)对于一些病原体如金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌等有抑制作用[25];通过抑制了Th1细胞因子的表达发挥抗炎的作用[26];可促进炎性细胞浸润,新生血管细胞增加,成纤维细胞及胶原含量增加,从而促进大鼠肉芽组织增生[27];在猪油中显示出抗氧化活性,同时与不同浓度的Vit E和柠檬酸显示出与协同效应[13,28];对体外Hela细胞的增殖有显著的抑制作用[29];可直接作用于内皮细胞,通过抑制其增殖、迁移及管腔形成而发挥其抗血管新生作用[30];对VSMC具有明确的抗增殖、促凋亡、阻滞细胞周期进程的作用,并且与细胞周期调节蛋白的变化密切相关[31]。

乙酰紫草素(化合物4)在含Fe3+的猪油中显示出抗氧化活性[13,28];通过抑制磷酸化ERK使得NF-κB活性降低来抑制iNOS蛋白的表达来发挥抗炎疗效[32]。

β,β′-二甲基丙烯酰阿卡宁(化合物20)在含Fe3+的猪油中显示出抗氧化活性,同时与不同浓度的VE和柠檬酸显示出与协同效应[13,28];对于具有NorA外泵蛋白的多药耐药金葡菌菌株、标准金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金葡菌株的耐药菌株、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌等具有明显的抑制作用[23,25];能抑制磷酸化ERK使得NF-κB活性降低来抑制iNOS蛋白的表达来发挥抗炎疗效[32]。

1.3 萘醌类二聚体萘醌类二聚体为近几年从紫草中分离所得的一类化合物。

之前有文献报道[22]购买的shikonin和alkannin对照品,通过酯水解和组织培养得到的shikonin和alkannin中均存在26(dimeric alkannin/shikonin),但它只是侧链简单与另一萘醌苯环相连,2个单体间未成环。

叶佳[23]
从紫草中分离得到4个二聚体,即化合物(27~30),并发现它们对抗多药耐药金葡球菌有抑制作用。

将紫草素(shikonin)用人体肠细菌生物转化后,产生了类似结构的萘醌二聚体代谢物31(shikometabolins B) [33],见图3,表3。

1.4 其他类型刘虹[7]从新疆紫草中分离得到了1个新化合物并命名为软紫草新素(32)。

京极和旭等[17]从紫草分离得到脱水紫草素(33),其结构特点是紫草素侧链的羟基脱水形成了双键。

Fukui H等[34-35]从紫草中分离得到hydroxyechinofuran B(34)和echinofuran B(35)和rhizonone(36),见图4,表4。

2 单萜苯酚及苯醌类化合物
20世纪80年代,日本和韩国学者[36-37]从紫草中分离获得了一系列单萜苯酚及苯醌类化合物shikonofuran A~E(37~41)。

Yao Xin-Sheng[38]等从紫草中分离出几个单萜苯酚及苯醌类化合物(42~45)。

B. Singh[39]等从紫草中分离出几个单萜苯酚及苯醌类化合物(46~49)并发现它们对前列腺素的生物合成有抑制作用,见图5,6,表5。

3 酚酸类及其盐类
Yoshiki Kashiwa等[40]从紫草中分离得到7个咖啡酸四聚体的钾盐和钠盐(化合物50~56和58),对化合物50和53盐酸酸解得到化合物56和57,并发现化合物51~53在急性感染的H9细胞中发现有抗HIV作用,其EC50为2.8,
4.0,1.5 mg·L-1,治疗指数值分别为19.6, 12.5, 33.3,显示其有一定的抗HIV活性,见图7。

T. Murata[41]等从紫草中分离得到1个结构类似但构型不同的咖啡酸三聚体(化合物59)。

另外Thuong P T[42]等还从紫草中分离得到3个咖啡酸的三聚体(化合物60~62),见图8,表6。

张慧桢[43]从新疆紫草中分离得到几个酚酸盐类化合物:化合物(50)、迷选香酸(rosmarimc acid)钠盐(63)、迷迭香酸(rosmarinic acid)钾盐(64)以及阿魏酸(ferulic acid)钠盐(65),并发现化合物(50)具有显著的促进人蜕膜细胞变性坏死及增强大鼠离体孕子宫肌条收缩强度的作用,为一种天然的抗生育活性成分,见图9。

4 脂肪族化合物和酯类化合物
紫草中的脂肪族化合物多为长链的脂肪醇或者脂肪酸,而酯类化合物多为长链脂肪酯类或者以阿魏酸或者咖啡酸等为母核的芳香类酯。

胡军[2]从滇紫草中分离得到二十四烷酸(66)和二十九烷醇(68)。

徐新刚[3]从新疆紫草中分离得到十四酸二十四酯(67)和阿魏酸二十四酯(71)。

刘虹[7]从新疆紫草中分离得到9-(2′,5′,-二羟基苯基)壬酸乙酯(69)和阿魏酸辛酯(70)。

韩洁[8]从紫草中分离得到咖啡酸十八烷醇酯(72)和咖啡酸二十烷醇(73),见图10,表7。

5 生物碱类
紫草科植物中主要含有吡咯里西啶类生物碱,但此类生物碱强致癌,对肝脏损伤严重,因此吡咯里西啶类生物碱被认为是紫草中的毒性成分之一。

Krenn L[44]从紫草中分离得到3个吡咯里西啶类生物碱成分(化合物74~76),见图11,表8。

6 多糖及其他
邓远辉等[45]紫草中分离纯化得到2个多糖,测得其平均相对分子质量为27 366和1 152,并发现紫草粗多糖具有体外抑制HPV-DNA活性,具有明显的抗人乳头瘤病毒作用。

陈祥娜[46]从紫草中分离纯化得到一个多糖的并发现其单糖组成为葡萄糖,并且含有有β-D-吡喃葡萄糖苷键,通过药理实验发现紫草多糖粗品对肿瘤细胞体外增殖有抑制作用并推测其可能借助于介导宿主免疫调节而实现抗肿瘤作用。

与此同时,紫草多糖可提高免疫低下小鼠的脏器指数、吞噬指数和血清溶血素水平,可以改善免疫抑制小鼠低下的脾淋巴细胞增殖反应[47];能显著的促进ConA刺激的T淋巴细胞增殖,对HepG2肿瘤细胞有显著杀伤作用,对SPC-A-1肿瘤细胞有明显的杀伤作用[48]。

此外,胡军等[2]等从滇紫草中分离得到齐墩果酸;邵鹏飞[21]从新疆紫草中分离得到一些三萜类化合物如2α-羟基乌索酸,3β-乙酰基齐墩果酸;RÖder E[49]紫草中分离得到吡咯双烷类生物碱O9-当归酰千里光裂碱(O7-angeloylretronecine)和O7-当归酰千里光裂碱(O7-angeloylretronecine)。

迄今为止,研究表明紫草还有一系列的药理活性:3种滇产紫草属植物滇紫草、新疆紫草和露蕊滇紫草的提取物对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌和变形杆菌有抑制作用[50]。

新疆紫草毛状根紫草素粗提物及多糖对于甜瓜叶斑病、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、棉花枯萎病菌和棉花黄萎病菌有抑制作用[51]。

紫草提取物经不同温度处理后其抑菌活性变化不大,基本保持其原有抑菌活性,这表明紫草提取物的抑菌活性具有较好的热稳定性[52]。

紫草根的石油醚提取物能抑制UVB辐射产生的效果,以抵抗UVB辐射所引起的炎症[54]。

泰山紫草的水提液及醇提物有一定的抗炎作用[48]在紫草栓剂中,紫草占处方总量的50%时,其抗炎活性最强[55]。

新疆紫草对环磷酰胺所致小鼠免疫低下具有防治作用[56]。

紫草的抗癌效果与磷酸化的细胞凋亡相关蛋白的增加的细胞内水平,并与减少与在人表皮样癌的细胞增殖相关蛋白的水平相关联[57]。

新疆紫草水溶性提取物对HIV-1感染MT-2细胞具有保护作用,对HIV-1IN具有抑制活性[58-59]。

新疆紫草提取物均可不同程度地改善小鼠急性四氯化碳(CCl4)、D-GalN所致小鼠肝脏病理性损伤 [60-63]。

紫草色素对DPPH·和O-·2均有较强的清除能力,并且对β-胡萝卜素/亚油酸自氧化体系有明显的抑制作用,说明紫草的药理作用可能与紫草色素较强的抗氧化能力有关[64]。

新疆紫草止血机理之一是可能是通过增加纤维蛋白原含量,促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程来实现缩短凝血酶时间。

紫草可提高米非司酮药物流产的成功率、缩短出血时间[65]。

紫草油可能是通过促进细胞分泌 bFGF的增长来完成创面的修复过程[66]。

紫草提取物
可以抑制MCF-7细胞生长并降低小鼠雌孕激素水平[73]。

同时中药紫草也能治疗和防止尖锐湿疣(CA)复发[67]。

7 讨论
紫草在我国分布广泛,主要分布于河北、河南、山西、陕西、宁夏、青海、山东、江苏、安徽、江西、湖北、湖南、广西、四川、贵州、内蒙古、新疆、甘肃及西藏西部、东北地区等地,拥有悠久的用药历史,是重要的药用植物资源。

紫草中含有萘醌类,单萜苯酚及苯醌类,酚酸及其盐类,生物碱类,脂肪族及酯类化合物等多种化学成分,在抑菌,抗炎,抗病毒,保肝,抗氧化,抗肿瘤和免疫调节方面展示了多种药理活性,鉴于其相关药理作用,紫草的提取物及其活性成分有可能开发为治疗癌症,皮肤病,免疫缺陷等多种疾病的药物,但上述疗效还需更多验证。

目前对于紫草的药用有效/有毒物质基础以及机制研究还不够深入,因此继续深入开展对紫草药理活性筛选及其有效/有毒物质构效关系的研究有重要的意义。

相信对于紫草研究的不断深入,紫草将会发挥其更大的应用价值。

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[责任编辑丁广治]。

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