第十七章 药物在体内的转运和代谢转化

药物转运：指药物在体内的吸收、分 布及排泄过程。 生物转化：指代谢变化过程。
消 除：药物的代谢和排泄的合称。
药物的体内过程图
代
胆汁
谢
作用部位 肾
崩解 - 分散 - 溶解
（ 片 剂 ）
肝
（ 栓 剂 ）
（ 口 含 片 ） （ 吸 入 ）
血
（ 静 注 ）
液 组织
（ 胶 囊 剂 ）
（ 颗 粒 剂 ）
（ 散 剂 ）
第十七章
药物在体内的转运和代谢转化
王伟章 博士/副教授 生物化学与分子生物学系 wei-zhangwang@hotmail.com QQ：105969855
主要内容
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
第二节 影响药物代谢转化的因素
第三节 药物代谢转化的意义
一、药物的体内过程
概念：是指药物在体内的吸收、分布、代 谢及排泄过程的动态变化。 其中：
②药物氧化酶系的组成成分：
细胞色素P450：简称P450 ，已知有四种以上， 为含铁卟啉辅基的蛋白质，属b族细胞色素。 以P450 2+-CO在450nm有强吸收峰而得名。 NADPH-细胞色素P450还原酶：属黄素酶类，以 FP1表示，辅基为FAD。作用是：催化NADPH和 P450之间的电子传递。 NADH-细胞色素b5还原酶系：也属黄素酶，以 FP2表示，作用是：催化NADH和b5之间的电子传 递。
OCOCH3 -COOH
酯酶
OH -COOH OH
OH
-COOH
乙酰水杨酸（阿司匹林）
排出
葡萄糖醛酸苷 等结合产物
（二）药物代谢第二相反应（结合反应）
结合反应：是指药物或其初步（第一相反应） 代谢物与内源结合剂的结合反应， 由相应的基团转移酶催化。 结合剂有：葡萄糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、 甲基化剂和氨基酸等。 其中：葡萄糖醛酸结合反应→UDPGA 硫酸盐结合反应→PAPS 乙酰化结合反应→乙酰辅酶A 甲基化结合反应→SAM
1、氧化反应类型、酶系和作用机制
（1）微粒体药物氧化酶系： 其催化反应类型有：
1）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基 的羟化，以及脂肪族烃链的 羟化。如：
CH3CONH-
［O］ CH CONH3
-OH
乙酰苯胺
乙酰氨基酚
（1）微粒体药物氧化酶系： 2）脱烃基：可分为N-脱烃基、O-脱烃基和 S-脱烃基。
五、对某些疾病的发病机制的解释 黄曲霉素 芳香胺
代 谢
致癌 致癌
肝癌 膀胱癌
六、阐明药物不良反应的原因 1. 药物吸收 2.药物分布 3.药物消除
七、为临床合理用药提供依据 1.用药途径 2.用药配伍 3.用药时机
主要内容
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
第二节 影响药物代谢转化的因素
第三节 药物代谢转化的意义
三、药物代谢转化的类型和酶系
大多数药物进入人体后为非极性化合物（脂溶性），
不易由肾小球滤出，进行生物转化增加溶解性。
反应类型：
第一相反应：氧化、还原、水解（增加亲水性）
第二相反应：结合反应（增强水溶性） R-O-CH 3 第一相反应 第二相反应 RH ROH R-O-SO3H
R-O-GA
（一）药物代谢第一相反应
主要内容
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
第二节 影响药物代谢转化的因素
第三节 药物代谢转化的意义
一、药物相互作用
（一）某种药物加速其他药物的代谢转化 ——药物代谢的诱导剂 （1）作用机理：刺激诱导药物代谢酶的生成 （2）药理意义：加强药物的代谢转化，使其
活性或毒性降低，促进其排除及灭活。
（3）常见的药物代谢诱导剂： 镇静催眠药（巴比妥）、麻醉药（乙醚）、 抗风湿药（氨基比林）、中枢兴奋药、安 定药、降血糖药、甾体激素致癌剂（3-甲 基胆蒽）等。 机制：刺激药物代谢的诱导酶的生成。 （4）举例： 巴比妥 GST生成 胆红素代谢和排出 。 巴比妥 促使非那西汀羟化成毒性更大的 物质，故两者不能合用。
2、还原反应
肝细胞中的主要还原酶类是醛酮还原酶和 偶氮或硝基化合物还原酶。
-NO2
硝基苯
-N=N-
-NO
亚硝基苯 苯胲
-N-N-
-NHOH 苯胺
2
-NH2
-NH2
偶氮苯
苯胺
（一）药物代谢第一相反应
3、水解反应 微粒体和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖 苷酶，可水解各种酯键、酰胺键及糖苷键， 使相应的化合物水解，水解产物通常还需进 一步反应，以利排出体外。
（1）谷胱甘肽结合反应：
谷胱甘肽在肝细胞胞液谷胱甘肽S-转 移酶的催化下，可与许多卤代化合物结合， 生成含GSH的结合产物，进而生成硫醚氨酸 随尿排出。
5、氨基酸结合反应 （2）甘氨酸结合反应：甘氨酸在肝细胞线粒体 酰基转移酶的催化下可与含羧基的化合物结合。
-COOH＋COASH+ATP -CO~SCOA+ADP+Pi
RXCH2R’ X=O,N,S ［RXCHR’］ OH O=CHR’ + RXH X=O,N,S
① N-脱烃基是将仲胺或叔胺脱烃基生成 伯胺和醛。 ② O-脱烃基是将醚或酯类脱烃基生成酚 和醛。 ③ S-脱烃基是将硫烃基转化为巯基和醛。
（1）微粒体药物氧化酶系： 3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作 用的胺类物质。 R2CHNH2
第二节 影响药物代谢转化的因素
第三节 药物代谢转化的意义
一、清除外来异物 将外来的各种物质清除以保证机体的生理 功能正常。 二、改变药物活性或毒性 活性降低、毒性降低 药物
毒性增加
三、对体内活性物质的灭活 激素灭活 神经递质灭活 其他活性物质灭活
四、对寻找新药有重要意义
1.低效转化为高效——磺胺类药的发现 2.短效转化为长效——普鲁卡因的酰胺化 3.合成生理活性前体物质——丙酸睾酮 4.其他——合成新药，改变基团，增加活性
-CONH2 -CONH2
+ SAM
N
甲基转移酶
N
CH3
+
S-腺苷同型 半胱氨酸
尼克酰胺
N-甲基尼克酰胺
甲基结合在O原子上：儿茶酚的甲基化
甲基结合在N原子上：肾上腺素的甲基化
甲基结合在S原子上：巯基乙醇的甲基化
5、氨基酸结合反应 氨基酸结合剂有：甘氨酸、半胱氨酸或 谷胱甘肽、丝氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、 赖氨酸等。
6）脱硫代氧：如有机磷杀虫药对硫磷在体内
转化为毒性更强的对氧磷。
（2）微粒体药物氧化酶作用机制
①催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细 胞光滑型内质网（微粒体），称为药物氧化 酶系。其特点是： DH+O2+NADPH+H+ DOH+NADP++H2O
黄曲霉素B1致肝癌机制
黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄 曲霉素2, 3环氧化物，可与DNA分子中的鸟 嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌 发生的重要危险因素。
-CO~SCOA+H2N-CH2COOH
-CONHCH2COOH
胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛黄酸结合，生 成结合胆汁酸。反应步骤与上述相同。
6、硫氰化物的生成
CN—在体内可转化为CNS—。 CN— + 毒性大 S2O32—
硫氰酸酶
CNS— + SO32— 毒性小
S2O32—由含硫氨基酸代谢产生。
药物在内质网上的氧化机制
NADPH DH（底物） FP1
P450 3+
P450 3+-DH
e H+ e
NHIFe-S
DOH
P450 3+-DOH
H2O
P450
2+-CO
P450 2+-DH O2
P450 2+-O2-DH P450 3+-O22--DH
e b5
H+ e FP2
NADH
（一）药物代谢第一相反应
［O］
R2C（OH）NH2 -H2O
［O］
-NH3
R2C=O
R2C=NH
+H2O R2CNOH R2CO -NH2OH
4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。
（1）微粒体药物氧化酶系： 5）N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯 胺、非那西汀、2-乙酰 氨基芴的N-羟化。 C6H5NH2
［O］
C6H5NHOH
二、药物代谢转化概述
2.药物代谢转化的部位：主要在肝进行；也有 的在肺、肾、肠粘膜等处进行。 3.药物代谢酶：（1）催化药物在体内代谢转 化的酶系称为药物代谢酶。（2）细胞定位： 主要在肝细胞微粒体，其次是细胞可溶性部 分，也有少数是在线粒体进行。 4.药物代谢的研究方法：临床观察、动物整 体实验、离体实验等。
苯甲酸
N-羟基乙酰氨基芴结合GA后致癌作用更强
2、硫酸结合反应: 各种醇、酚和芳香胺类均可在硫酸转移 酶催化下与硫酸结合。硫酸供体来自PAPS。
O O
+PAPS
HO
+PAP
HO3SO
雌酮
雌酮硫酸酯
类固醇化合物只能在肝中与硫酸结合
PAPS的生成
半胱氨酸
脱氨基 脱巯基
H2S
+O2
SO42- + ATP
SKF-525A
抑制药物代谢酶
药效延长
二、其他因素对药物代谢的影响
因素： 种族、个体、性别、年龄、营 养、给药途径、病理情况等。 如：性别——雌性对药物感受性大，雄性差。 年龄——新生儿缺乏药物代谢酶， 老年人药物代谢酶减弱， 对药物比较敏感。
病理情况——肝功能不全，降低药
物代谢。
主要内容
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
+ ATP AMP - SO3(腺苷-5´-磷酸硫酸)
（3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸）
3、乙酰基化结合反应:
肝细胞胞液中含有乙酰转移酶，催化乙 酰基转移到芳香族胺化合物。 例如，抗结核病药物异烟肼经乙酰化而失去 活性，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种 形式灭活。
4、甲基化反应 体内一些胺类和药物可在肝细胞胞液和微 粒体中通过甲基化灭活。SAM是甲基的供体。
（二）药物代谢的抑制剂 许多化合物可以抑制某些药物的代谢， 这些化合物被称为药物代谢的抑制剂。 1、药物抑制另外药物的代谢转化：
巴比妥 活性 苯妥英钠 毒性 甲苯磺丁脲
升压 毒性
氯霉素、异烟肼
Baidu Nhomakorabea
肝药酶
单胺氧化酶抑制剂
酪胺 苯丙胺 左旋多巴 拟交感胺
2、非药用化合物抑制药物的代谢
没食子酚 O-转甲基酶 肾上腺素等活性
1.
葡萄糖醛酸结合反应 ——最普遍
※ 葡萄糖醛酸基的直接供体： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)
H 2O
2NAD+
2NADH
UDPG脱氢酶
葡萄糖醛酸结合反应
－OH 葡萄糖醛酸 转移酶 －OGA ＋ 苯--葡萄糖醛酸苷
＋ UDPGA
UDP
苯酚
－COOH＋
UDPGA 葡萄糖醛酸 转移酶
－COOGA+UDP 苯甲酰--葡萄糖醛酸苷
（ 液 剂 ）
粪中排泄
尿中排出
二、药物代谢转化概述
1.药物代谢转化的概念
药物代谢转化又名药物的生物转化，是指体内 正常不应有的外来有机化合物（包括药物或毒物等） 在体内进行的代谢转化。
转化的结果：
大多数转化为毒性或药理活性较小、水溶性较大而 易于排泄的物质； 有的经过初步转化，其毒性或药理活性不变或比 原来更大； 有的经转化溶解度反而变小。