细胞自噬与肿瘤治疗综述

细胞自噬与肿瘤治疗
施晓莹
摘要：细胞自噬是真核生物的一种进化保守的新陈代谢的过程，双层膜结构的自噬小泡包裹损坏的蛋白或细胞器，将其送入动物体的溶酶体或植物体和酵母的液泡中进行降解，使之得以循环利用，来维持细胞内的稳态。

现在有研究表明，细胞自噬对肿瘤发生的不同阶段具有促进和抑制的双重作用，可通过对自噬的深入研究研制出治疗肿瘤的药物。

关键字：自噬肿瘤治疗
前言：细胞自噬是高度保守的自我消化和细胞存活维持稳态的过程。

本文将对细胞自噬的过程、种类及功能进行简单介绍，并概述目前细胞自噬对治疗肿瘤的研究进展。

随着环境的不断恶化和人类对自身健康的忽视，患癌率在不断上升，研制出有效治疗肿瘤的药物已迫在眉睫，探究细胞自噬如何抑制肿瘤的发生是目前科学界最感兴趣的项目之一，对人类今后的生命发展有着重要意义。

细胞自噬（autophagy）是真核生物的一种进化保守的新陈代谢的过程，双层膜结构的自噬小泡包裹损坏的蛋白或细胞器，将其送入动物体的溶酶体或植物体和酵母的液泡中进行降解，使降解产物氨基酸、核苷酸、游离脂肪酸等可得以循环利用，来维持细胞内环境的动态平衡。

通常，寿命较短的蛋白质如调控蛋白等通过泛素-蛋白酶体系统进行降解；而寿命较长的蛋白质及细胞结构则通过细胞自噬途径，由溶酶体进行降解。

1.细胞自噬的过程
1.1膜泡的形成
当外界有辐射、低氧、饥饿、高温等因素或细胞内部发生应激反应如遇细胞器损坏或突变蛋白等均会引诱细胞发生自噬，此时来自内质网或细胞质中的双层膜形成膜泡，即前自噬体。

1.2自噬体的形成
膜泡募集自噬蛋白进入到吞噬泡成核中心，泛素化耦联系统对其进行辅助, 募集 Atg3、Atg7、Atg10、Atg8/LC3Atg4到前自噬体结构，使囊泡膜逐渐扩展，包裹细胞内待降解的细胞器或其他细胞内含物，然后闭合形成自噬体。

1.3自噬溶酶体的融合
自噬体酸化与细胞骨架微管系统相互作用，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体。

1.4自噬体的降解
溶酶体内的一些酶参与水解自噬体，自噬体膜的受体蛋白能够降解错误折叠的蛋白质多聚体，还能够降解功能失常的整个线粒体、过氧化物体、高尔基体等细胞器，甚至可以清除细胞内的病原体，并且还能提供营养物质和 ATP给细胞再利用[1]。

（见图一）
2.细胞自噬的种类
从底物进入溶酶体的不同途径判断，细胞自噬主要有三种方式：微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬[2]。

2.1微自噬
微自噬是指溶酶体或者液泡内膜直接内陷底物包裹并降解的过程，多在种子成熟时储藏蛋白的沉积或萌发时储存蛋白的降解中起作用。

2.2巨自噬
在其过程中，底物蛋白被双层膜包裹后形成直径约400-900纳米大小的自噬小泡，接着自噬小泡的外膜与溶酶体膜或者液泡膜融合，释放包裹底物蛋白的自噬小体到溶酶体或液泡中，并最终在一系列水解酶的作用下将其降解。

此过程通常发生在营养缺乏条件下培养的细胞、植物的免疫反应、叶片衰老及环境胁迫应答等情况下。

2.3分子伴侣介导的自噬
分子伴侣介导的自噬中，可溶性蛋白分子是底物，它具有特殊氨基酸序列，可通过与分子伴侣结合转运到溶酶体中被降解。

3.细胞自噬的功能
细胞自噬是一种防御环境变化和应激代谢反应的调控机制，以促使细胞存活，生理功能复杂，主要体现在：（1）细胞自噬通过防御环境变化和应激代谢反应调控来维持细胞内部的稳态。

这在酵母菌中得到证实，有研究表示，自噬缺失突变的酵母菌可以存活在正常的生长环境下, 但缺乏营养时这种缺陷型的酵母菌会迅速死亡。

而小鼠若缺乏自噬信号通路中的关键蛋白则在胚胎期或者出生后1d就死亡了，因此自噬可以延长多细胞生物的生命。

（2）细胞自噬具有自我“清理”功能，可以处理细胞内的废物，降解错误折叠的蛋白质多聚体，抑制其产生活性氧簇，减少DNA的损伤和染色体的不稳定性，防止异常蛋白质累积，还能降解功能失常的线粒体、高尔基体等细胞器，对蛋白质和细胞器进行质量控制，并且通过降解底物来为细胞生存提供原材料或ATP。

（3）细胞自噬甚至可以清除细胞内的病原体，保护细胞免受损伤，对于对抗癌症、衰老、神经退行性病变、感染等都有着重要的意义。

（4）细胞自噬是程序性细胞死亡的一种，在某些情况下，若细胞无法继续维持自身的生存，细胞自噬会诱导细胞主动性死亡[3]。

4.肿瘤治疗
近年来研究发现，自噬在肿瘤的形成中起着至关重要的作用。

对于肿瘤细胞而言，细胞自噬在肿瘤发生的不同阶段起着两种截然不同的作用。

在正常细胞中，自噬抑制肿瘤发生；而在肿瘤侵袭转移构成中，肿瘤细胞通过自噬逃避凋亡，维持生存。

研究者通过对自噬抑制和诱导的研究，研发有效的抗肿瘤药物。

4.1自噬抑制剂的应用
根据自噬的特点，它可在应激条件下提供氨基酸等细胞营养成分给肿瘤，有可能会促进肿瘤生长。

细胞自噬的能力会因癌症相关的突变而降低，所以癌细胞更容易比正常细胞实现大量自噬阻滞。

肿瘤转移的过程中，肿瘤细胞离开肿瘤组织导致营养供应不足，高水平的应激反应产生，使肿瘤细胞对自噬的依赖增强，这让我们有更多机会使用自噬抑制剂。

并且，伴随着氧化磷酸化的降低，肿瘤细胞消耗高能量，为了弥补高消耗造成的影响获得更多能量，癌细胞必须增加糖酵解并激活细胞自噬，但这并不是产生能量的有效方式，此时的肿瘤对自噬抑制剂特别敏感，这种情况下肿瘤细胞可被自噬抑制剂诱导死亡[4]。

此外，细胞自噬还可清除损伤和存在潜在危险的细胞器。

因此，有实验表明联合应用细胞器损伤药物和自噬抑制剂可能是有效诱发细胞死亡的途径。

研究显示，在体外癌细胞培养中，清除Beclin1会造成
癌细胞的生长阻滞，说明肿瘤的生长保持需要保持一定的自噬水平。

另外，敲除Atg5也会导致生长中的肿瘤细胞遭到阻滞，例如西拉美新，在这种情况下此溶酶体可以造成更多肿瘤细胞死亡。

这提示我们自噬抑制子具有一定的抗癌作用，自噬抑制剂可能对肿瘤治疗有重要效果。

但令人担心的是，自噬抑制剂在治疗病人时,，可能促进肿瘤的生长。

但是，抑制肿瘤细胞自噬是基于坏死的细胞的溶解和随之而来的炎性反应的基础上，可通过联合应用免疫抑制药物来避免。

4.2自噬诱导剂的应用
自噬能够抑制蛋白质聚集、染色体和细胞器的损伤，以此来阻止其导致的染色体组不稳定或细胞死亡及炎症，所以有可能通过诱导自噬来阻止损伤的发生并阻抑肿瘤发生。

烷化剂放线菌、三氧化二砷、它莫西芬、白藜芦醇、干扰素IFN、放射和光动力学疗法等已在体外培养的许多肿瘤细胞中都显示能够诱发自噬依赖性细胞死亡，但是体内是否可行仍缺乏足够证据[5]。

特异性诱发自噬依赖的细胞死亡的药物可以特异性的杀死癌细胞，苦参碱可引肝癌细胞HepG2形成自噬小体；他莫昔芬处理后的乳腺癌细胞株MCF-7出现自噬液泡蓄积和细胞死亡的现象。

而不同浓度梯度下药物诱导细胞死亡的方式也不同：白藜芦醇在低浓度时，通过诱导卵巢癌细胞的自噬，细胞死亡，而它主要是通过凋亡途径杀死前列腺癌细胞；三氧化二砷在低浓度时，诱导恶性神经胶质瘤细胞自噬，这一浓度并不会出现骨髓抑制和严重不良反应，而在高浓度时则是通过诱导凋亡使细胞死亡。

但同时，通过诱发自噬来治疗癌症患者的过程中存在着一些问题：肿瘤细胞由肿瘤低营养环境或同时应用其他抗癌疗法而诱发的细胞死亡很可能收到诱导自噬的药物的保护而被避免。

另外，不同抗癌疗法联合应用诱发自噬的同时，也会增加自噬依赖的细胞死亡的敏感度。

所以在运用这种方法时，如果混合的药物中已有自噬诱发药物，则需要多加注意使用。

细胞自噬是一种进化上保守的分解代谢过程，它在肿瘤形成和治疗中扮演着双重角色，因此研究细胞自噬有着重大的理论意义和医用价值。

随着对细胞自噬机制、肿瘤发生与自噬关系研究的不断深入以及基因技术的飞速发展，肿瘤自噬相关新药物不断出现，自噬作为一种新兴的肿瘤治疗靶点将越来越受到重视，虽然体内自噬调控机制仍未彻底明了，但相信细胞自噬的研究对于未来人类生命科学的进步有着重要意义。