细胞凋亡与心血管疾病关系的研究

细胞凋亡与心血管疾病关系的研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【关键词】细胞凋亡;心血管疾病;病理学

从细胞形态、超微结构和生化变化等特征来分析，细胞有坏死(necrosis)和凋亡(apoptosis) 2种死亡形式[1]，坏死是细胞受到伤害时，细胞肿大、胀裂，胞内物质溢出，导致细胞周围组织发生炎症的病理生理改变;而凋亡是与细胞增殖相平衡的维持正常组织形态、体积和功能的主动自杀过程，无炎症改变。目前，细胞凋亡与疾病发生、发展、转归的研究是医学研究的热点之一，通过对凋亡的研究发现很多疾病都与细胞凋亡有着密切的联系。本文对凋亡与心血管疾病关系的研究简要概述。

1 凋亡概述

凋亡是在基因调控下发生的主动、有序的细胞死亡，大多数发生在生理情况下，某些病理性刺激也可影响凋亡的发生，其形态学特征表现为染色质浓缩、边集(margination)，进而形成月牙形核、细胞膜出芽、胞质进行性浓缩、细胞骨架改变、凋亡小体(apoptosis body)形成等[1]。生物化学特征性改变尤以DNA片段化断裂及蛋白质的降解为特点，凋亡发作时，细胞内外的凋亡诱导因素通过一系列细胞内

信号转导环节激活内源性核酸内切酶使DNA碎裂成180～200 bp或其整数倍的片段，琼脂凝胶电泳时表现出典型的DNA梯状带(DNA ladder patern)[2]。细胞凋亡往往需要新的基因转录和蛋白质合成，是个耗能的过程，需要ATP的参与。

细胞凋亡过程有凋亡信号传导、凋亡基因激活、凋亡的执行、凋亡细胞的清除4个阶段和死亡受体、线粒体2个途径。细胞凋亡是一种不同于细胞坏死的生理死亡过程，在机体生命活动过程中调控着细胞增殖与更新间的平衡，维持组织器官正常生理功能及细胞数量的相对稳定[3]。

2 凋亡在心脏中的主要信号转导途径

心肌细胞凋亡涉及5种主要的信号转导通路：(1)氧化还原系统(通过氧自由基和NO/ONOO激活);(2)细胞因子受体中的FadTNFa受体操纵(通过死亡区域与几条胞内信号通路联系);(3)半胱天冬氨酸激酶-半胱氨酸蛋白激酶家族操纵(受体起始信号或线粒体相关的细胞色素C激活的级联反应中);(4)配体、激动剂诱导的G蛋白偶联受体(CPcR)依赖的刺激，如ATⅡ和它的受体信号系统G caq和新颖的和Caq相关的CPcR通路[4]。其共同作用原理为：单个前凋亡刺激可能导致凋亡单个或多条通路的激活;凋亡信号通路的最后共同通路都包括许多细胞结构功能核蛋白的分解、转录的调节和细胞循环的调节;调节凋亡过程的检查点也在心肌细胞中出现，Bcl2家族蛋白和Bax 相关蛋白可能调制细胞膜或线粒体激活的凋亡[5]。

3 凋亡与心血管疾病

心肌细胞属终末分化细胞(极少数细胞具有增殖能力)，因此其在生理或病理状态下是否发生凋亡一直颇有争议。Carson等[6]和Kawano等 [7]采用电镜结合DNA琼脂糖凝胶电泳方法取得心肌细胞凋亡的直接证据，从而揭示心肌细胞存在凋亡，随后的大量研究表明心肌细胞凋亡存在于各种类型的心脏病中，甚至存在于正常的老化细胞中。

3.1 心律失常

3.1.1 凋亡与Wolff Parkinson White(WPW)综合征形态学观察WPW综合征病人的右心房心肌组织心肌细胞有凋亡性退化改变，这种改变可能与快速性心律失常时引起的微循环障碍有关，微循环障碍引起心肌细胞的代谢改变和缺血可能触发凋亡，而凋亡后的广泛纤维化可能是病人发生恶性心律失常和猝死的原因之一[8,9]。

3.1.2 凋亡与房颤(AF) 心房纤颤是最常见的快速心律失常之一，发病率大约为1% ，其基本特征是电重构和功能退化。这两种现象是可以逆转的，但长期持续心房纤颤后，快速电重构和收缩功能的慢恢复之间出现不一致，这种不协调可能导致心肌形态学重构[10]。在单心房纤颤的实验模型上，重构包括可记忆恢复的去分化细胞改变，特征是细胞体积增大、肌溶解、糖原堆积、线粒体改变和染色体再分布，研究表明与细胞凋亡有关[11]。Aime 等[12]观察了50例心房纤颤病人的右房心肌，发现大部分心肌中存在心肌细胞凋亡现象，凋亡促成了心肌细胞的重构，这种解剖上的变化结合房颤引起的心房肌电生理特性改变，导致心房纤颤频繁复发和不可逆。Hatem等[13]

也认为心房纤颤中的电重构与心肌细胞凋亡有关。

3.1.3 凋亡与长QT综合征长QT综合征心电图显示为QT间期延长及T波改变，临床表现以反复晕厥发作、猝死为特点，此类疾病有较强的家族遗传性，以往对细胞凋亡与长QT综合征的关系研究较少。James等[14] 在对5例长QT综合征病人切下的窦房结研究发现窦房结中线粒体数量多、体积小、畸形，窦房结细胞染色质浓缩、核仁碎裂、凋亡小体形成，有吞噬现象，无炎症反应，提示窦房结中存在凋亡现象，推测这种窦房结的异常是引起该类病人窦性心动过缓、窦性停搏、异位心律失常甚至猝死的原因之一。Gorgels等[15]报道了1例长QT综合征病例，QT延长同时伴有2∶1房室传导阻滞，左、右束支传导障碍，希氏束、蒲肯野纤维传导异常，窦性停搏和加速的房室交界性逸搏心律，发现在传导系统异常中有细胞凋亡现象。目前，关于长QT综合征相关细胞凋亡的研究较多，基本可以明确长QT综合征是一类与心肌细胞凋亡异常有关的疾病[16]。

3.2 高血压

以往观点认为，心肌细胞作为一种终末分化细胞不具备增生能力，但新近观点认为，成年心肌细胞在特定的条件下具有一定的增殖能力。实验表明，高血压病心肌肥厚除了与间质增生有关外，还与心肌细胞增殖与凋亡的失衡有密切的关系，在血压升高早期或之前心肌细胞以增殖为主，凋亡相对不足。此外人体实验也表明，慢性心力衰竭的高血压病患者心肌细胞与非心肌细胞凋亡均增多，心肌细胞凋亡指数增加，caspase3表达激活，而功能代偿状态的肥厚心肌和血

压正常的心脏则无上述现象[17]。由此推测，在高血压病早期心肌细胞以增殖为主，其凋亡不足是促使心肌肥厚的主要原因;至高血压病晚期(心力衰竭)，由于过度代偿肥大的心肌细胞相对缺血缺氧和多种细胞凋亡相关基因 (如c.myc、c.fos、053和WAF1等) 的表达诱导大量心肌细胞凋亡，则是促使心功能严重恶化的重要原因[18]。心脏压力负荷增加可诱发心肌细胞肥大、凋亡，说明凋亡可能参与高血压心室重构的发病过程。

Hatem等[13]报道遗传性高血压病鼠的心、脑、肾组织中实质细胞凋亡增多，凋亡诱导剂对自发性高血压病大鼠(SHR)主动脉平滑肌细胞(SMC)的作用明显强于正常血压鼠，提示原发性高血压病的发病和高血压所致靶器官损害的机制可能与细胞凋亡有关，losartan和硝苯地平可刺激SHR肥厚血管壁的SMC发生凋亡而使血管肥厚消退[19]。Diez等[20]发现SHR 心肌内小动脉SMC中Bcl2过度表达，用喹那普利治疗后Bcl2表达降至正常而Bax表达明显增加，提示Bcl2/Bax平衡失调可能是高血压病血管SMC凋亡失衡的机制。

3.3 缺血性心脏病

研究表明,细胞凋亡是缺血性心肌细胞死亡的重要方式之一。在培养的乳鼠心肌细胞,缺氧刺激12 h 后便有核小体间DNA 断裂,即凋亡的证据,而成纤维细胞缺氧72 h 也可发生凋亡。在离体的乳头肌,发现心肌过重负荷触发细胞凋亡，在体心脏实验表明,再灌注损伤和心肌梗死均能诱发心肌细胞凋亡。大量临床资料也表明,细胞凋亡参与人类心肌梗死的病理过程[21]。