肾病综合征高凝状态治疗

肾病综合征高凝状态治疗

肾病综合征(NS)的高凝状态很早就被人们所认识，它是客观的病理过程，其程度常与肾小球病变的严重性和活动性相平行，且日益受到普遍重视。肾病综合症(NS)并发不同程度的高凝状态、尤其血栓形成，严重影响病人的预后，是肾病综合征病人常见的致残和死亡的原因，给予抗凝治疗已取得可喜效果。

一、发病情况

肾病综合征并发血栓形成，多见于成年病人，也见于儿童病人。不仅发生于静脉系统，而且也发生于动脉系统。儿童肾病综合征并发血栓发病率为1.8%～5%，最常见部位为肾静脉，其发病率为5～62%，平均为35%；其次为深部静脉及肺动脉，其发病率分别为25%和15%～20%，成年肾病综合征病人并发血栓形成的发病率约为10%～40%。

二、肾病综合征高凝状态形成的机理

肾病综合征存在高凝状态，易出现血栓形成，其有关因素为凝血因子、抗凝血物质、纤溶系统成份的含量改变，血小板功能及活化状态异常、静脉瘀滞、血液粘滞度增加、遗传因素以及药物的应用等。

（一）凝血系统异常

⒈凝血因子

肾病综合征病人血中因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ含量升高，且因子Ⅰ大多可高达600mg/dl以上；而因子Ⅸ、Ⅺ、含量不足，因子Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅹ和Ⅺ活性增强；据研究表明上述凝血因子的含量改变是由于小分子蛋白从尿中丢失和肝脏代偿合成蛋白增加所致。

⒉抗凝物质

肾病综合征病人血中抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)含量降低，蛋白C、蛋白S含量正常或降低，蛋白C活性减弱，α2-巨球蛋白和肝素辅助因子Ⅱ含量升高，且AT-Ⅲ下降的水平与低白蛋白水平成正相关；据研究表明以上抗凝血物质的改变是由于从尿选择及肝代偿合成增加所。

⒊纤溶系统

纤溶酶系统包括组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)及抗纤溶酶（α2-AP）的改变。组织型纤溶酶原激活剂可激活纤溶酶原，纤溶酶原激活物抑制物则可与组织型纤溶酶原激活剂形成复合物抑制其活性，抗纤溶酶可与已激活的纤溶酶原结合从而使其失去活性。

肾病综合征病人发病初期组织型纤溶酶原激活剂活性降低，其与血胆固醇水平呈显著负相关；抗纤溶酶活性增加，存在纤溶功能低下，其与血胆固醇水平呈显著正相关。内皮细胞是合成组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活物抑制物的主要场所，而抗纤溶酶则主要来自于肝细胞。肾病综合征病人以基底膜受损及大量蛋白尿、低蛋白血症为特征，继发可引起肝细胞合成胆固醇、抗纤溶酶代偿性增加。脂质代谢紊乱则可损伤内皮细胞，导致内皮细胞合成t-PA／PAI平衡失调，导致出现高凝状态甚至血栓的形成。

肾病综合征病人血中D-二聚体（D-Dimer）是升高的，D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子ⅩⅢ，交联后再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，D-二聚体具有特异性强，较敏感的血栓前状态和血栓形成分子标志物之一。在无临床血栓栓塞表现的儿童肾脏疾病中，可作为间接对高凝状态存在的预后和应用抗凝药物治疗依据以及预后的判断。

⒋血小板功能及活化状态异常

肾病综合征病人血小板数目增加，而且对ADP、胶原、花生四烯酸(AA)、凝血酶等激动剂聚集反应增强。血小板高聚集力与低蛋白血症、高脂血症、高纤维蛋白原血症有关。

肾病综合征病人高凝状态时血小板被激活，原存于静止血小板胞浆内血小板颗粒膜蛋白（CD62P）、溶酶体颗粒膜蛋白（CD63）及凝血酶敏感蛋白（TSP）脱颗粒发生易位其表达率明显增加，随肾病综合征的缓解而逐渐恢复正常，提示血小板活化与肾病时高凝状态间关系，是影响其预后的因素之一，动态观察CD62P、CD63的改变，有助于监测病情变化及抗血小板活性药的应用。

⒌血液动力学改变

肾病综合征病人血液粘滞度升高，其升高与血液浓缩、高脂血症、高纤维蛋白原血症有关，血液粘滞度升高，会引起红细胞聚集性增加。

⒍遗传学因素

国外有文献报导肾病综合征病人，若存在凝血因子Ⅱ、凝血因子V的基因突变，血栓形成的危险性增加。

⒎其它：强力利尿剂、长期大量糖皮质激素的应用加重高凝状态。

（二）肾实质内凝血异常

应用免疫荧光技术研究，发现在肾小球疾病尤其是肾病综合征时，肾小球内同时有纤维蛋白原/纤维蛋白活性抗原、交联的纤维蛋白降解产物、因子Ⅷ亚单位、纤溶酶及α-2抗纤溶酶沉积；通过免疫电镜检查发现膜性肾病的肾小球内皮细胞上、内皮下、基膜上有纤维蛋白相关抗原和vWF沉积，通过免疫组化发现肾病综合征病人肾活检标本在肾小球内有凝血-纤溶蛋白及血小板产物沉积；这些结果都提示肾小球内皮细胞是局部凝血激活的场所，凝血酶的产生是通过外源性凝血机制，肾静脉血栓是肾实质内凝血造成的。肾小球内凝血激活的另一可能机制是免疫复合物沉积之后的补体激活损伤了内皮细胞，内皮下基质暴露，导致因子Ⅻ激活，引起了内源性凝血。

三、实验室检查

⒈凝血活力的检查：

⑴纤维蛋白原定量：纤维蛋白原的分子量大，不易从肾小球滤过，为肾病血液高凝的重要成份，为常用的高凝指标。

⑵血、尿纤维蛋白降解产物(FDP)测定：血、尿纤维蛋白降解产物均增高，而且尿纤维蛋白降解产物比血纤维蛋白降解产物更有意义。

⑶凝血酶原时间(PT)和白陶士部分凝血活酶时间(KPTT)测定，高凝时测定时值明显缩小。

⑷血Ⅷ因子相关抗原（ⅧR:Ag），是一种高分子量糖蛋白，它是由血管内皮细胞所产生，肾病时升高比其它肾小球疾病尤为明显。

⒉抗凝血功能有关检查

抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活力降低，它与疾病严重程度有关。

⒊纤溶系统

组织型纤溶酶原激活剂活性降低，抗纤溶酶活性增加，血中D-二聚体（D-Dimer）升高的。

⒋血小板功能及活化状态异常

血小板数量增加，血小板颗粒膜蛋白（CD62P）、溶酶体颗粒膜蛋白（CD63）及凝血酶敏感蛋白（TSP）表达率明显增加，随肾病综合征的缓解而逐渐恢复正常，提示血小板活化与肾病时高凝状态间关系，是影响其预后的因素之一。

⒌血液动力学检查

①全血或血浆比粘度增加；②红细胞计数和压积增加。

⒍血栓弹力图：

是以血液凝固的动力改变图像来观察凝血过程的低下或亢进的动态变化。肾病时血流时r、k及m时值均缩短，Ma及Me值增高。

⒎肾病的基本检查

①血浆胆固醇增高，与高凝程度呈正相关。

②血浆总蛋白、白蛋白均下降，其与水肿的程度、胆固醇增高及血液的高凝状态呈负相关，重症患儿出现白球蛋白严重的倒置。

四、临床表现

肾病综合征病人由于高凝而引起血栓形成的缓急和堵塞的血管部位、大小的不同而异。肾静脉血栓最常见的肾病病理类型为膜性肾病和膜增殖性肾小球肾炎，而在局灶节段性肾小球硬化和微小病变肾病少见。典型的肾静脉血栓或栓塞可表现如下：①剧烈的肋腹痛，肋脊角压痛；②突然尿蛋白加重；③出现肉眼血尿；

④肾功能急剧减退；而大多数可能仅有轻微症状，如肾区隐痛、肿胀。确诊可行选择性血管造影，CT、Doppler 超声血流图、静脉肾盂造影。肺栓塞常缺乏典型的症状，不超过1/3出现临床症状，如：①胸痛；②咳嗽、咯血；③呼吸困难；④大面积栓塞时猝死。确诊可通过肺闪烁扫描检查。