含硒化合物研究进展

含硒化合物研究进展

中国新药杂志 2000年第3期第9卷综述

作者：郭利恽榴红

单位：军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850

关键词：硒；硒蛋白；含硒化合物；新药

摘要硒是一种重要的食物源抗氧化剂，在体内以硒代半胱氨酸形式参与谷胱甘肽过氧化物酶、碘化甲腺原氨酸脱碘酶等多种蛋白质的形成，具有重要的生理学作用。含硒化合物具有多种药理活性，HoMePAESe是第1个口服有效的含硒抗高血压药物，ebselen已作为缺血性卒中的治疗药物进入Ⅲ期临床，其他还有抗炎、抗癌等多种含硒化合物在研究之中。

PROGRESS IN STUDIES OF SELENIUM-CONTAINING COMPOUNDS

Guo Li Yun Liuhong

（Institute of Pharmacology,Academy of Military Sciences,Beijing 100850）

ABSTRACT Selenium is an important dietary antioxidant with physiological actions. It takes part in the formation of some crucial proteins such as glutathionine peroxidase,iodothyronine 5'-deiodinase,and thioredoxin reductase in the form of selenocysteine.Some selenium-containing compounds with pharmacological activites have been studied for the potential use in treatment of hypertension ,inflammation,and cancer.

KEY WORDS Selenium; Selenoprotein; Selenium-containing compound; New drug

硒是人体必需的微量元素，长期以来一直被看作是重要的食物源抗氧化剂，食物中缺硒会引起一系列疾病，如癌症、心脏病、关节炎和免疫系统功能紊乱等。流行病学调查结果表明适量补硒有益人体健康。近年来的研究发现它还是一些酶活性部位的基本组成部分，这些酶包括谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)硒酶家族，具有清除氢过氧化物，防止细胞损伤的作用［1］。因此硒的药理学、生物学和生物化学性质引起了人们的兴趣，含硒药物的开发已成为一个研究热点。

1 哺乳动物体内的硒蛋白

哺乳动物体内的硒主要以硒代半胱氨酸(SeCys)的形式参与蛋白组成，SeCys也因其重要性被称作第21个氨基酸。用Se缺乏大鼠模型和75Se标记物，可测出极低浓度的含硒化合物，目前在大鼠体内已分离出27种含硒蛋白，相对分子质量为8～116ku［2,3］。主要的硒蛋白有以下几种。

1.1 GPx GPx是哺乳动物体内第一个被证实含硒的蛋白质，分为4种：①经典四聚体GPx，主要存在于红细胞和组织中；②血浆GPx；③主要出现在胃肠道的GPx；④单聚磷脂氢过氧化物GPx，能特异性降解膜结合磷脂氢过氧化物。

1.2 碘化甲腺原氨酸脱碘酶(5′ID)5′ID是一类重要的含硒酶，可调节T3和γT3的合成和其后的代谢。Ⅰ型5′ID主要催化甲状腺素脱碘成为三碘甲腺原氨酸。近来又发现Ⅲ型5′ID中也含有硒。

1.3 硫氧还蛋白还原酶硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase)是一个含SeCys的黄素酶，能催化NADPH依赖的硫氧还蛋白的还原。突变的硫氧还蛋白还原酶缺少C终端的SeCys-Gly残基，不能还原硫氧还蛋白，但对其他底物仍保留还原酶活性，表明SeCys是还原硫氧还蛋白所必需的。

1.4 硒蛋白P 硒蛋白P(Se-P)在70年代后期被鉴定为一种与血浆GPx有别的含硒蛋白质。克隆和测定鼠肝、心和脑的Se-P cDNA氨基酸顺序表明这些基因有10个硒半胱氨酸残基编码。在动物缺硒过程中Se-P的减少要低于GPx，但给动物补硒时Se-P的增加要先于GPx，尽管Se-P的功能尚不清楚，但其功能更为重要。

1.5 硒蛋白W 硒蛋白W(Se-W)是从补充硒的大鼠肌肉中纯化出来的一种含硒的低相对分子质量蛋白质，有4种不同形式。

1.6 前列腺上皮和精子细胞核中的2种新的硒蛋白在大鼠体内标记75Se，然后用SDS-PAGE 电泳分离，在睾丸精子细胞核中检测到一种特异的34ku的蛋白。在前列腺的腺体上皮细胞中观察到一个标记相对强的15ku蛋白质，，约占与蛋白质结合物75Se的2/3。氨基酸分析表明2种化合物均含硒，以SeCys的形式存在。当硒摄入不足时，其形成优先于GPx，这说明它具有生理意义。

2 具有药理活性的含硒化合物

流行病学、生物化学和药理学研究的迅速发展和相互渗透已清楚地表明了硒对人体的重要性，这也进一步推动了对硒同化作用和代谢的生化途径的研究。一个最明显的例证是美国NIH的大数据库中最近列出了30多个有关硒代谢的项目。而较鲜为人知的是，在过去的20年间已开展了一些含硒药物的研究，合成了许多有机硒化合物。

2.1 具有抗高血压活性的含硒化合物多巴胺β单氨合酶(DBM)是儿茶酚胺代谢的关键酶，能调节周围肾上腺素能活性。一些DBM介导的抑制剂和假底物具有抗高血压活性，因而DBM是一个有希望的治疗靶点。May等［4］据此设计合成了苯基氨乙基硒(PAESe)作为DBM的底物类似物。PAESe能启动和增殖肾上腺素能小管中的还原型抗坏血酸盐的循环。体内动力学实验表明，对原发性高血压大鼠模型腹膜下给药时，PAESe具剂量依赖性的抗高血压活性。

PAESe体内药理作用位点是肾上腺素能神经终端。与其他作用于周围神经系统的药物一样，PAESe 的CNS透过性常会引起不良反应，而且作为高血压这类慢性病的治疗药物最好能口服给药，因此有必要开发同时具高口服活性和低CNS透过性的含硒抗高血压药。May等［5］对PAESe进行结构修饰，发现苯环羟基化能改变这类硒化物的亲脂性，降低其CNS透过性，并成功地发现了4-OH-α-CH3 PAESe(HOMePAESe)。HOMePAESe是第1个口服有效的含硒抗高血压药物，但其抗高血压活性持续时间较短，只有3～4 h，因此需多次用药才能维持疗效。

2.2 有抗炎活性的含硒化合物

2.2.1 ebselen ebselen是目前研究最广泛的含硒化合物，化学名为2-苯基-1，2-苯并异硒吡咯-3(2H)-酮。ebselen具有与GPx相似的酶活性，它有多种治疗作用及极低的毒性，尤其是在抗炎和抗氧化方面。

金属硫蛋白(MT)与体内锌的储存和分布密切相关，这一功能源于MT中锌簇的独特性质，它通过氧化还原机制将巯基配体氧化，从而释放出锌。实验数据表明，ebselen异硒吡咯环上的硒可与MT 中的S-Zn键反应，反应是化学定量的，而且反应非常迅速(t1/2＜1 min)［6］。尽管ebselen与谷胱甘肽反应更迅速，t＜1 s，但在谷胱甘肽存在下仍可与MT反应，说明该反应在体内亦可进行。