耳聋的遗传咨询word-袁慧军

遗传性耳聋研究进展及遗传咨询要点
一、引言
耳聋是一大类遗传性疾病，非常常见。

据WHO统计2005年全球听力残疾人数达2.78亿，占世界总人口4.6%。

根据2006年12月公布的第二次全国残疾人抽样调查结果，我国现有听力言语残疾者达2780万，占残疾人总数的33.52%。

据各国统计，每1000个新生儿中就有1-3名聋儿，其中超过50%的新生聋儿由遗传因素致聋。

二、遗传方式
以耳聋为唯一症状的非综合征型耳聋占遗传性耳聋总数的70%。

非综合征型耳聋为孟德尔单基因遗传病，按遗传方式分为常染色体显性遗传（DFNA）、常染色体隐性遗传（DFNB）、X-连锁（DFNX）和线粒体遗传，命名上后面的数字表示基因定位时间上的顺序（DFNA1、DFNA2、DFNA3等）。

DFNA占遗传性耳聋的15%～18%，DFNB占80%，DFNX占1%，线粒体遗传<1%。

三、临床表现
1、非综合征型耳聋
1）常染色体显性遗传：多为语后感音神经性聋（DFNA3、DFNA8 、DFNA12和DFNA19例外），在家系中呈垂直遗传，每代均有患病个体，发病年龄可从几岁至五十几岁，大多数病例从高频听力开始下降，进行性加重累及多个频率，多不伴眩晕，同一家系不同患者间起病时间和症状可能有差异。

有少数为低频或中频感音神经性耳聋，一般病程进行缓慢，患者常能保持言语能力。

图1. DFNA患者听力曲线特征
2）常染色隐性遗传：多为先天性语前感音神经性聋（DFNB8例外），耳聋程度多为重度或全聋；也可为迟发性，与DFNB4关系密切的大前庭水管综合征(EVAS)是一种常见的内耳发育畸形，即联系前庭和颅腔的管道变得异常扩大。

患儿出生后或年幼时出现进行性波动性的听力下降，多数为双耳发病，一部分患者出生时可能听力正常，听力下降程度在不同的个体具有较大的差别，从听力完全正常至中重度乃至极重度听力损失均有可能，伴或不伴头痛、耳鸣、眩晕，少数患者可有耳周围沉重感、麻木感，轻微的头部外伤、增加颅内压的运动、上呼吸道感染、气压的改变均会导致患儿突然的听力下降，亦存在无明显诱因而发生听力下降的情况。

发病形式可突然或隐匿，也可在从出生到青春期的任何时期发病，随后听力可部分恢复，但易反复发生，波动性耳聋患儿会造成言语发育迟缓，只有少数患者伴有前庭功能障碍，CT或MRI可见前庭水管或内淋巴囊扩大(图3)。

图2. DFNB患者听力曲线特征
图3. EVAS患者颞骨CT示双侧前庭导水管扩大呈喇叭口状
3）X-连锁：可为语前聋或语后聋，其中，DFNX2型表现为镫骨固定的混合性聋，内听道和前庭异常扩大，小耳蜗，其感音神经性聋可呈进行性下降，CT示蜗轴异常，蛛网膜下
腔与外淋巴腔直接相通，镫骨底版切除或卵圆窗开窗后可发生外淋巴液“镫井喷”，导致全聋，为手术禁忌。

4）线粒体遗传：携带线粒体12S rRNA基因A1555G或C1494T点突变的个体对氨基糖甙类抗生素高度敏感，小剂量应用即可造成重度听力损失，导致了生活中常见的“一针致聋”现象，耳聋的发生与用药直接相关，主要临床表现为耳聋、耳鸣、眩晕及平衡障碍，还可出现食欲减退、面部及手足麻木等症状。

耳鸣往往出现于耳聋之前，多为双侧性，呈高调音，早期为间歇性，后发展为持续性。

耳聋多为双侧对称性，首先损害高频听力，患者往往不易察觉耳聋的存在，逐渐累及言语频率，耳聋往往已较为严重，听力学检查表现为耳蜗性聋的特点，可有重振现象。

停药后耳聋和耳鸣仍可继续发展，甚至停药后1～4年听力仍继续下降，听力损害一般为不可逆性。

线粒体tRNA Ser(UCN)基因A7445G点突变引起的非综合征性耳聋，其特点为出生时听力正常，以后逐渐下降，十几岁时发展为重度耳聋，无前庭症状。

图4. 药物性耳聋患者听力曲线特征
2、综合征型耳聋：耳聋患者伴有其他器官或系统的异常，如：皮肤异常角化、色素异常缺失或过度沉着；视网膜色素沉着、高度近视、斜视、夜盲等；发育畸形，如颅面部畸形、脊柱四肢、手指、足趾的异常等等，临床上较为常见的综合征型耳聋包括：1）常染色体显性遗传
①Waardenburg综合征（Waaedenburg syndrome, WS）又称听力-色素综合征(Auditory-pigmentary syndromes)，是一种较常见的综合征型遗传性耳聋，临床表现为皮肤、毛发、眼睛以及耳蜗血管纹等处黑色素细胞缺失而产生的一组临床表型特征，以感音神经性耳聋、皮肤低色素、白额发或早白发、虹膜异色为主。

其主要遗传方式为常染色体显性遗传。

群体发病率为1/42000，占先天性耳聋的2%左右。

在WS 主要临床表型特征的基础上，依据不同的伴随症状将其分为4 型，分别是I 型WS（WS1；MIM 193500）：合并内眦异位(图5)；II 型WS（WS2；MIM 193510）：无内眦异位(图5)；III 型WS（WS3；MIM148820）：合并肌肉骨骼异常；IV 型WS（WS4; MIM 277580）：伴有先天性巨结肠或胃肠道闭锁。

绝大多数WS1 和WS3 由PAX3 基因突变引起，WS2 主要由MITF 或SOX10基因突变引起，而WS4 与EDNRB、EDN3、SOX10 基因突变相关。

WS听力损害可见于80％的患者，单侧或双侧，程度不一。

根据内眦是否外移分为两型，内眦外移为I型，否则为Ⅱ型。

WS I 型WS II 型
图5. Waardenburg综合征患者眼部表现
②Treacher-Collins综合征(耳聋合并颌面骨发育不全综合征)：呈不同程度的外显。

近60％的病例可由新生基因突变引起，临床上可呈散发状。

其特征为：a．眶上缘和颧骨发育差甚至缺如，双侧对称，乳突气化差或明显硬化，鼻窦小或完全不发育，两眶距过宽，下颌骨踝状突严重发育不全；b．眼部表现为睑裂短、外方下斜，下睑外1／3通常缺如，约半数患者睫毛少或缺如，下泪点及睑板腺可缺如；c．耳部畸形可表现为耳廓杯状、下斜或低位至下颌骨角，多数患者外耳道狭小且扭曲，约1／3的患者外耳道缺如；多数病例中耳腔狭小甚至为结缔组织所充填，听小骨畸形，前庭耳蜗畸形或部分缺如，乳突发育差甚至气房缺如；d．鼻部因颧弓和眶骨发育不全而显突出，鼻孔狭小，鼻翼软骨发育差，也有后鼻孔闭锁的报道；e．口部表现为不同程度的腭裂及腭咽畸形．巨口(颊横裂)可为单侧或双侧；f．智力发育通常正常，但也有发育迟缓的报道。

图6. Treacher-Collins综合征母女患者的面部特征
2）常染色隐性遗传
①Usher综合征(耳聋-视网膜色素变性综合征)：大多数患者在出生时即有感音神经性耳聋，出生后至二十岁之前出现视网膜色素变性。

由色素性视网膜炎引起的视觉损害在十岁前常不明显，眼底镜检查难以发现，但视网膜电图(ERG)可以发现小至2-4岁儿童的感光系统功能的微小异常。

Usher综合征依临床表现分为三个亚型：Ⅰ型为先天性重度或极重度感音神经性耳聋，伴有前庭功能障碍，表现为患者运动功能的发育(坐立及行走)晚于正常儿童，色素性视网膜炎发生于10岁前。

Ⅱ型表现为先天性中重度耳聋，前庭功能正常，色素性视网膜炎可发生于10岁后20岁前。

Ⅰ、Ⅱ型之间在眼科方面的临床表现区别不大，但Ⅰ型患者夜盲的出现比Ⅱ型的要早。

Ⅲ型常表现为进行性听力损害和前庭功能障碍，变异较大。

Ⅰ和Ⅱ型Usher氏综合征比较常见，各占40-45%左右，Ⅲ型则较少见，占5-15%。

②Pendred综合征(先天性甲状腺肿耳聋综合征)：患儿出生时即有耳聋，也可为迟发性进行性聋。

甲状腺肿多在少年儿童期出现，亦有在青春期后才显著，为碘代谢异常所致。

甲状腺功能正常和低下者各占50％。

③Jervell—Lange—Nielsen综合征(耳聋-长QT综合征)：特点为先天性双侧重度耳聋，心电图Q—T间期延长，反复发作晕厥，甚至猝死。

四、遗传学
耳聋具有高度的遗传异质性，可引起耳聋的突变基因估计有几百个。

耳聋致病基因的发现自90年代初期以来一直是国际耳科学研究的热点，1993年发现线粒体12S RNA基因
A1555G突变与氨基糖甙类药物敏感性聋有关，1994年第一个常染色体隐性遗传的非综合征型聋基因座定位在13q12区域，命名为DFNB1。

1995年在一个混合性聋家系的X染色体上克隆了第一个非综合征型耳聋基因—POU3F4基因。

1997年发现DFNB1致聋基因
GJB2及DFNA1致聋基因DIAPH1。

截止2014年6月，已定位的非综合征型遗传性耳聋基因位点134个，其中常染色体显性遗传非综合征型聋（DFNA）基因位点52个，常染色体隐性遗传非综合征型聋（DFNB）基因位点77个，X-连锁遗传非综合征型聋（DFNX）基因位点5个。

已明确了82个非综合征型耳聋致病基因，其中30个为DFNA，55个为DFNB，4个DFNX，2个线粒体遗传，9个既表现为DFNA，又表现为DFNB（GJB2、GJB3、MYO7A、TMC1、TECTA、COL11A2、GJB6、MYO6、TCB1D24）。

这些基因编码的蛋白质包括离子通道蛋白、膜蛋白、转录因子和结构蛋白等。

表1～3汇总了已明确可导致DFNA、DFNB、DFNX的基因信息。

表1. 常染色体显性遗传性耳聋致病基因及编码蛋白质的功能
耳聋命名染色体定位相关基因编码蛋白质的功能OMIM编号DFNA 16p13.11-p12.3 CRYM 功能未知123740
602121 DFNA1 5q31 DIAPH1 内耳毛细胞骨架的主要成分，调节肌
动蛋白的聚合作用
DFNA2A 1p34 KCNQ4 钾通道蛋白，只存在于外毛细胞603537
603324 DFNA2B 1p35.1 GJB3 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流起
重要作用
DFNA3A 13q11-q12 GJB2 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流起
121011
重要作用
604418 DFNA3B 13q12 GJB6 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流起
重要作用
DFNA4A 19q13.33 MYH14 功能未知608568 DFNA4B 19q13.32 CEACAM16 功能未知614591 DFNA5 7p15 DFNA5 功能未知608798 4p16.1 WFS1 跨膜蛋白，在耳蜗内的功能未知606201 DFNA6/14/3
8
602574 DFNA8/12 11q22-q24 TECTA 与β-tectorin相互作用共同形成耳蜗
盖膜非胶原基质
DFNA9 14q12-q13 COCH 细胞外基质蛋白，在耳蜗内的功能未603196
知
DFNA10 6q23 EYA4 转录激活因子603550
276903 DFNA11 11q13.5 MYO7A 移动肌动蛋白肌丝，保持纤毛的直立，
存在于内外毛细胞中
120290 DFNA13 6p21.3 COL11A2 编码11型胶原的α－链多肽亚单位，
在耳蜗内的功能未知
602460 DFNA15 5q31 POU4F3 决定细胞表型的发育调节因子，只表
达于毛细胞内
160775 DFNA17 22q11.2 MYH9 保持Reissner’s膜和螺旋韧带的细胞
架构
102560 DFNA20/26 17q25.3 ACTG1 与肌动蛋白聚合引起的ATP水解释放
自由能有关
600970 DFNA22 6q13 MYO6 在毛细胞静纤毛基底部聚集，向肌动
蛋白肌丝负极移动的运动分子
DFNA25 12q23 SLC17A8 内毛细胞突触前膜谷氨酸盐转运蛋白607557
608576 DFNA28 8q22 GRHL2 一种转录因子，功能未知，可表达于
耳蜗管
DFNA36 9q13-21 TMC1 跨膜蛋白，在耳蜗内的功能未知606706 DFNA44 3q28 CCDC50 功能未知611051 DFNA48 12q13-q15 MYO1A 功能未知601478 DFNA50 7q32.2 MIR96 转录调节因子611606 DFNA51 9q12-q13 TJP2 紧密连接蛋白607709
细胞凋亡促进因子605219 DFNA64 12q24.31 SMAC/
DIABLO
表2. 常染色体隐性遗传性耳聋致病基因及编码蛋白质的功能
耳聋命名染色体定位相关基因编码蛋白质的功能OMIM编号DFNB1A 13q11-q12 GJB2 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流121011
起重要作用
DFNB1B 13q12 GJB6 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流
604418
起重要作用
276903 DFNB2 11q13.5 MYO7A 移动肌动蛋白肌丝，保持纤毛的直
立，存在于内外毛细胞中
602666 DFNB3 17p11.2 MYO15A 毛细胞肌动蛋白组织结构的必要
成分
DFNB4 7q31 SLC26A4 氯离子转运蛋白605646 DFNB6 3p21 TMIE 跨膜蛋白，在耳蜗内的功能未知607237 DFNB7/11 9q13-21 TMC1 跨膜蛋白，在耳蜗内的功能未知606706
605511 DFNB8/10 21q22.3 TMPRSS3 跨膜丝氨酸蛋白酶，在耳蜗内的功
能未知
DFNB9 2p23-p22 OTOF 介入钙离子激发的突触囊膜融合
603681
过程
605516 DFNB12 10q21-q22 CDH23 保持静纤毛的直立，静纤毛顶端连
接组成成分
DFNB15/72/9
19p13.3 GIPC3 功能未知608792 5
DFNB16 15q15 STRC 表达于感觉毛细胞，与静纤毛功能
606440
相关
DFNB18 11p15.1 USH1C 编码的蛋白质含PDZ结构域，静
605242
纤毛通道复合物中的载运蛋白质
602574 DFNB21 11q22-q24 TECTA 与β-tectorin相互作用共同形成耳
蜗盖膜非胶原基质
607038 DFNB22 16p12.2 OTOA 使内耳非细胞胶质附着在非感觉
细胞的顶部表面上
605514 DFNB23 10q21-q22 PCDH15 保持静纤毛的直立，静纤毛顶端连
接组成成分
DFNB24 11q23 RDX 维持纤毛形态179410
DFNB25 4p13 GRXCR1 功能未知613283 DFNB28 22q13.1 TRIOBP 维持毛细胞纤毛束的形态和功能609761 DFNB29 21q22.3 CLDN14 细胞间紧密连接的组成成分605608
606808 DFNB30 10p11.1 MYO3A 特异性表达于内耳和眼部，与肌动
蛋白肌丝和PDZ结构域相互作用
DFNB31 9q32-q34 WHRN 与Cask(突触上的膜相关蛋白，是
607928
一种鸟嘌呤核苷酸激酶）相互作用
共同参与神经元树突的信号传导
DFNB35 14q24.3 ESRRB 功能未知602167 DFNB36 1p36.3-36.1 ESPN 毛细胞静纤毛长度的调节和维持606351
600970 DFNB37 6q13 MYO6 在毛细胞静纤毛基底部聚集，向肌
动蛋白肌丝负极移动的运动分子
DFNB39 7q21.1 HGF 功能未知142409 DFNB42 3q21.1 ILDR1 功能未知609739 DFNB49 5q13.1 MARVELD2 毛细胞紧密连接蛋白610572 DFNB53 6p21.3 COL11A2 编码11型胶原的α－链多肽亚单
120290
位，在耳蜗内的功能未知
DFNB59 2q31.1-31.3 PJVK 功能未知610219 DFNB61 7q22.1 SLC26A5 外毛细胞动力蛋白604943 DFNB63 11q13.3-13.4 LRTOMT 功能未知612414 DFNB67 6p21.31 LHFPL5 功能未知609427
613719 DFNB74 12q14.3 MSRB3 修复氧化损伤蛋白，在耳蜗的功能
未知
DFNB77 18q12-q21 LOXHD1 功能未知613072 DFNB79 9q34.3 TPRN 功能未知613354
609245 DFNB82 1p13.1 GPSM2 G蛋白活性调节因子，在耳蜗的功
能未知
DFNB84 12q21.2 PTPRQ 形成和维持毛细胞纤毛束形态603317 DFNB91 1p35.1 GJB3 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流603324
起重要作用
DFNB91 6p25 SERPINB6 功能未知173321
表3. X-连锁遗传性耳聋致病基因及编码蛋白质的功能
耳聋命名染色体定位相关基因编码蛋白质的功能OMIM编号DFNX1 Xq22-24 PRPS1 嘌呤和嘧啶合成途径的关键酶311850
300039 DFNX2 Xq21.1 POU3F4 表达于内耳和中耳的间叶细胞转
录因子
DFNX4 Xp22.1 SMPX 功能未知300226
五、分子遗传检测
目前临床上广泛开展的常见耳聋基因诊断包括：GJB2（DFNB1，DFNA3），SLC26A4（DFNB4），线粒体12S rRNA基因A1555G或C1494T点突变，主要采取DNA测序方法，亦可进行耳聋基因诊断芯片检测。

随着新一代测序技术的推广应用, 可同时检测几百个耳聋相关基因的大规模平行测序技术也开始走向临床服务阶段。

约15-20%的语前聋患者可发现GJB2基因突变，对此基因检测不仅对遗传性听力损害临床诊断和遗传咨询有重要帮助，还可对听力康复措施的选择有指导作用。

有资料表明，GJB2基因突变阳性的耳聋患者电子耳蜗移植后听力康复效果较阴性者更好。

约10-15%的语前聋患者与SLC26A4基因突变有关，对于临床上颞骨CT提示前庭导水管扩大的耳聋患者应进行SLC26A4基因突变检测，在此类患者中，约95%可找到明确的致病突变。

导致氨基糖甙类抗生素药物性耳聋的线粒体12S rRNA基因A1555G和C1494T点突变在中国聋人群体的检出率约4%，此突变检测在对患者明确病因的基础上，可对其他未患病的母系成员起到警示及预防的作用。

需要注意的是，对于很多检测到线粒体A1555G和C1494T点突变的耳聋患者，A1555G和C1494T突变并非是他们耳聋的致病原因，因为近年来氨基糖甙类抗生素的临床应用在我国已受到严格控制，如果没有氨基糖甙类抗生素用药史，携带线粒体A1555G和C1494T突变的个体听力可长期保持正常。

若家庭中致聋基因突变已被确定，产前诊断可有效预防耳聋出生缺陷，胎儿细胞DNA 可通过羊膜穿刺（通常在孕15-18周时进行）或绒毛膜取样（通常在孕10-12周进行）获得。

对于一些明确致聋基因突变反复孕育聋儿的家庭，胚胎植入前遗传学诊断
（preimplantation genetic diagnosis，PGD）不失为一种选择。

六、再发风险
1、对于常染色体显性遗传非综合征性耳聋，先证者的父母也是患者的几率较大。

先证者同胞的发病风险依赖于先证者父母的遗传状况，如果先证者的父母之一有突变等位基因，则其发病的风险为50%，如双亲均为杂合子患者，则其发病的风险为75%；先证者的后代发病风险为50%，男女患病机会均等。

2．对于常染色体隐性遗传非综合征性耳聋，先证者的父母多为拥有正常听力的耳聋致病突变基因的携带者，再次生育其后代25%为耳聋患者。

先证者的每个同胞有25%的几率为耳聋患者，50%的几率是有正常听力的携带者，有25%为正常人。

但如果已确认该同胞有正常的听力，则他有2/3的几率为携带者。

先证者与正常人婚配的后代100%为携带者，先证者与正常听力的携带者的后代50%为耳聋患者，先证者与携带相同致聋基因的耳聋患者结合的后代100%为耳聋患者，男女患病机会均等。

3. 对于X-连锁隐性遗传非综合征性耳聋，如父亲正常，母亲为携带者时，后代中儿子有1/2 机会患病，女儿无患病风险，但有1/2 机会为携带者；如父亲患病，母亲正常时，后代中儿子无患病风险，女儿全部为携带者。

4. 对于X-连锁显性遗传非综合征性耳聋, 如父亲正常，母亲患病时，如母亲为杂合子，后代中儿女均有1/2 机会患病，如母亲为纯合子，后代中儿女均有全部患病；如父亲患病，母亲正常时，后代中儿子无患病风险，女儿全部患病；
5. 对于线粒体基因突变导致的耳聋, 其再发风险率的估计比较复杂，带有突变线粒体DNA（mtDNA）的个体是否发病受许多因素影响，与突变的性质和严重程度、突变mtDNA 所占比例、核基因产物的调节以及不同组织细胞的能量阈值均有一定关系，对于均质性的A1555G、C1494T 突变，符合经典的母系遗传方式，mtDNA的突变可通过母亲传给后代，后代男女均可发病，但只有女性可将突变的mtDNA继续传给下一代，而男性则不再下传。

先证者所有的母系亲属均携带线粒体A1555G、C1494T 突变，属高危人群。

母系亲属中的男性后代均不会发病。

对于异质性的线粒体DNA A7445G点突变，其母体卵细胞突变型mtDNA 与野生型mtDNA并存，mtDNA在细胞的复制分离过程中发生遗传漂变，导致子细胞出现三种基因型：均质性的突变体mtDNA 、均质性的正常mtDNA及异质性的mtDNA，得到较多突变型mtDNA的后代易患病，而得到较多野生型mtDNA的后代则不易患病，类似多基因病的非孟德尔遗传方式，其后代疾病再发风险率很难准确预测。

【病例分析】
病例1. GJB2基因突变致聋
患儿，女，2岁，于出生后19个月经听力学检查为双耳极重度感音神经性耳聋，全身查体未见其他异常。

父母亲听力均正常，两人的家庭中无其他耳聋患者，遂行单耳人工耳蜗植入术，由于父母亲想明确孩子耳聋的原因，并想生育第二个孩子，遂在聋病分子诊断中心采集孩子及其父母的静脉血2ml进行耳聋基因诊断。

检测内容包括GJB2和SLC26A4基因的全部编码序列分析及mtDNA A1555G 和C1494T突变分析。

耳聋基因诊断结果显示父亲携带有与耳聋相关的GJB2 299delAT杂合突变，母亲携带与耳聋相关的GJB2235delC杂合突变。

患儿为235delC和299delAT的复合突变。

三人未检测到SLC26A4基因和mtDNA A1555G和C1494T突变。

该检测结果确定患儿为GJB2相关的遗传性耳聋，提示：1、突变的基因分别来自于其父亲和母亲，两者对患者耳聋的贡献相同；2、这对夫妻再生育时耳聋的风险为25%；3、患者本人的配偶需进行相应位点检测，从而预防其生育耳聋后代；3、其第一级直系亲属及其他有血缘关系的亲属成为耳聋突变基因携带者的可能性较正常人群大，故建议家族内其他成员生育前进行GJB2基因检测，以及早发现危险因素并采取预防及干预措施。

图7. 患儿及父母的DNA序列分析
患儿的诊断明确，父母再生育时耳聋的风险为25%，可以采用产前诊断的方法预防耳聋患儿的出生。

在签署知情同意书后，母亲于第二次怀孕20周时，进行了羊水穿刺和胎儿的基因诊断，48小时后的结果显示胎儿只携带一条突变的基因（299delAT杂合突变），证实胎儿不会发生和姐姐一样的遗传性耳聋。

图8. 羊水穿刺检测胎儿的DNA序列
随访：孩子出生后顺利通过新生儿听力筛查，证实新生儿听力完全正常。

病例2. SLC26A4基因突变致大前庭导水管（EVAS）
一对姐妹，姐姐16岁，妹妹13岁，均为语后聋，双耳ABR为80dbnHL，纯音测听可见低频骨气导差，全身查体未见其他异常，有耳毒性药物应用史，姐姐曾于1996年在医院诊断为“药物性耳聋”。

父母亲听力均正常，两人的家庭中无其他耳聋患者。

父母亲想明确孩子耳聋的原因，在聋病分子诊断中心采集两姐妹及其父母的静脉血2ml进行耳聋基因诊断。

检测内容包括GJB2和SLC26A4基因的全部编码序列分析及mtDNA A1555G 和C1494T突变分析。

耳聋基因诊断结果：显示父亲携带有与耳聋相关的SLC26A4 IVS 7-2A>G 杂合突变，母亲携带有与耳聋相关的SLC26A42168A>G杂合突变，两姐妹为SLC26A4IVS 7-2A>G/2168A>G 复合突变，四人未检测到GJB2基因和mtDNA A1555G和C1494T突变。

图9. 患儿及父母的DNA序列分析
该检测结果确定患者为SLC26A4基因突变导致的遗传性耳聋，提示：1、突变的基因分别来自于其父亲和母亲，两者对患者耳聋的贡献相同；2、这对夫妻再生育时耳聋的风险为25%；3、患者本人的配偶需进行相应位点检测，从而预防其生育耳聋后代；3、其第一级直系亲属及其他有血缘关系的亲属成为耳聋突变基因携带者的可能性较正常人群大，故建议家族内其他成员生育前进行SLC26A4基因检测，以及早发现危险因素并采取预防及干预措施。

由于SLC26A4基因与内耳畸形关系密切，随后进行的姐妹二人颞骨CT检查证实为EVAS。