白血病分子生物学
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
· １３９４·
中华临床医师杂志（ 电子版）２０１２ 年 ３ 月第 ６ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｒｃｈ １５，２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．６
苷巩固化疗可作为该类患者的一线治疗方案，年轻患 者生存率约 ６０％。 ＡＭＬＳＧ 研究表明该类患者首次完 全缓解（ ＣＲ） 后进行 Ａｌｌｏ唱ＨＳＣＴ 并不能够获益［８］ ，但微 小残留白血病（ ＭＲＤ） 持续存在、移植风险低或进行新 的移植相关研究时可考虑 Ａｌｌｏ唱ＨＳＣＴ。 老年患者可能 获益于强化治疗［９］ ，因此应常规对老年患者进行该基 因的筛查。
３．ＮＰＭ１：ＮＰＭ１ 是 ＡＭＬ 最常见的基因突变，见于 ２５％ ～３５％成人 ＡＭＬ 患者，ＣＮ唱ＡＭＬ 患者中发生率约 为 ４５％ ～６４％［３］ 。 目前，ＮＰＭ１ 突变的致白血病机制 尚不清楚，但是基因缺陷小鼠的相关研究表明［７］ ，该基 因缺陷可能导致 Ｈｏｘ 基因过表达，增加髓系细胞的自 我更新和扩增能力，１ ／３ 小鼠在同时出现其他转录调节 因子异常时表现为迟发 ＡＭＬ。 在 ＡＭＬ 患者中，ＮＰＭ１ 突 变 常 与 ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ、 ＩＤＨ 和 ＤＮＭＴ３Ａ 突 变 共 存。 ＮＰＭ１ 突变多见于女性患者，骨髓原始细胞比例、乳酸 脱氢酶和白细胞计数水平较高；免疫分型 ＣＤ３３ 高表 达，而 ＣＤ３４ 低表达或阴性。 不伴 ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ 突变的 ＮＰＭ１ 突变患者（ ＣＮ唱ＡＭＬ） 预后良好［１］ ，与 ＣＢＦ唱ＡＭＬ 相似，应用标准方案诱导缓解，予多疗程大剂量阿糖胞
表 ２ ＡＬＬ 常见基因异常
细胞遗传学
基因
预后
ＢＣＰ唱ＡＬＬ ｔ（８；１４） （ ｑ３４；ｑ３２）
ＭＹＣ；ＩＧＨ
成熟 Ｂ 细胞，预后欠佳
ｔ（１２；２１） （ ｐ１３；ｑ２２）
ＥＴＶ６唱ＲＵＮＸ１ 儿童，预后良好
ｔ（９；２２） （ ｑ３４；ｑ２１）
ＢＣＲ唱ＡＢＬ１
成人，预后欠佳
ｔ（４；１１） （ ｑ２１；ｑ２３）
中华临床医师杂志（ 电子版）２０１２ 年 ３ 月第 ６ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｒｃｈ １５，２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．６
· １３９３·
· 专家笔谈·
分子生物学在白血病诊断及治疗中的应用
王昭
近年，随着研究的不断深入，分子生物学技术在临 床白血病患者的诊断及治疗中的应用越来越广泛，其 已经成为白血病患者的常规检测项目之一。 在疾病的 诊断、治疗、微小残留病的监测及预后判断等多个方面 均发挥了重要作用。 白血病是一组临床异质性疾病， 患者的生存情况依据年龄、原始细胞形态、细胞遗传学 异常等而有不同。 在过去的数百年中，针对白血病的 研究在不断进行，越来越多的预后因子被应用于临床， 其中分子生物学异常在预后判断中的作用备受重视， 也是基因靶向治疗的基础。 本文主要针对近年白血病 的分子生物学相关研究进行讨论。
ＭＬＬ唱ＡＦ４
婴儿，预后差
超二倍体（ ＞５０ 条染色体）
儿童，预后好
亚二倍体（ ＜４５ 条染色体）
预后差
Ｔ唱ＡＬＬ
ｔ（１０；１４） （ ｑ２４；ｑ１１）
ＴＬＸ１；ＴＣＲＡ ／Ｄ 预后良好
三、慢性淋巴细胞白血病 １．Ｐ５３ 基因：在 ＤＮＡ 损伤修复中具有重要作用，
可加速损伤 ＤＮＡ 的修复，ＤＮＡ 损伤严重时，可促进细 胞进入静止期或凋亡。 见于 ７％初治慢性淋巴细胞白 血病（ＣＬＬ）患者，可伴或不伴 １７ｐ －。 存在该基因异常 的患者疾病进展较迅速，预后较差。 德国 ＣＬＬ 工作组 的 ＣＬＬ８ 临床研究中［２２］ ，应用 ＦＣＲ 方案治疗，突变组患 者 ＣＲ 率仅为 ５％，而无突变组 ＣＲ 率达 ５０％。 两组的 ＰＦＳ 分别为 １１畅２ 个月和 ５１畅８ 个月。 因此，对于该类患 者需要强化治疗或应用临床新药。
４．ＣＥＢＰＡ 突 变： 见 于 １０％ ～１８％ ＣＮ唱ＡＭＬ［３］ 。 １ ／３患者表现为单一等位基因突变（ ＣＥＢＰＡｓｍ ），２ ／３ 患 者为双重等位基因突变（ ＣＥＢＰＡｄｍ ）。 ＣＥＢＰＡｄｍ 为临床 预后良好的标志物之一［１０］ ，而 ＣＥＢＰＡｓｍ 则常见于复合 基因 突 变 （ 如 与 ＮＰＭ１、 ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ 共 存 ）。 与 不 伴 ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ 突变的 ＮＰＭ１ 突变患者类似，一线方案为应 用标准方案诱导缓解，予多疗程大剂量阿糖胞苷巩固 化疗。 首次 ＣＲ 后进行 Ａｌｌｏ唱ＨＳＣＴ 患者可能并不能够 获益，但仍需大规模临床研究证实［２］ 。
２．ＦＬＴ３唱ＩＴＤ：ＦＬＴ３ 是酪氨酸激酶家族受体成员， 在造血干细胞的增生、分化和存活方面具有重要作用。 主要存在于受体的 ２ 个功能区：ＪＭ 区和 ＴＫＤ 区。 ２０％ 的 ＡＭＬ 患者存在 ＦＬＴ３ 内部串联重复序列（ ＩＴＤｓ），其 中细胞遗传学正常 ＡＭＬ（ ＣＮ唱ＡＭＬ） ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ 的发生 率约为 ２８％ ～３４％［３］ 。 ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ 是预后欠佳的标志 物之一，应用传统化疗效果欠佳，且 ｎｏｎ唱ＪＭ ＩＴＤ（ 约占 ＦＬＴ３唱ＩＴＤ 的 ３０％）组患者的预后较 ＪＭ唱ＩＴＤ 组更差［４］ 。 Ａｌｌｏ唱ＨＳＣＴ 可能改善年轻患者的预后［５］ 。 ＦＬＴ３ 酪氨酸 激酶抑制剂的临床研究也正在进行［６］ ，如一代药物 ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ、ｓｏｒａｆｅｎｉｂ 和二代 ＴＫＩ ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ 正在进行二期及三期临床研究。
伴有 ｃ唱ＫＩＴ 突 变 的 ｔ （ ８；２１ ） （ ｑ２２；ｑ２２） 或 ｉｎｖ（１６） （ ｐ１３；ｑ２２） 或 ｔ（１６；１６） （ ｐ１３；ｑ２２）
不良
复杂核型（﹥ ３ 个异常） ＭＫ ＋ －５，５ｑ － －７，７ｑ － 除 ｔ（９；１１） 外的 １１ｑ２３ ｉｎｖ（３） （ ｑ２１；ｑ２６畅２） ｔ（３；３） （ ｑ２１；ｑ２６畅２） ｔ（６；９） ， ｔ（９；２２） １７ｐ 异常
总之，随着技术的不断进步，白血病分子生物学相 关研究领域将会越来越广泛。 本文主要针对影响患者
中华临床医师杂志（ 电子版）２０１２ 年 ３ 月第 ６ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｒｃｈ １５，２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．６
· １３９５·
常与药物敏感性相关，如超二倍体细胞对于甲氨蝶呤 敏感性更高［１９］ ，伴 ＥＴＶ６唱ＲＵＮＸ１ 突变的原始细胞对于 嘌呤类似物和门冬酰胺酶更敏感［２０］ ，具有 ＭＬＬ 重排的 白血病细胞对于阿糖胞苷敏感性高［２１］ 。 依据药物敏感 性，制订个 体 化 治 疗 方 案， 可 以 使 临 床 治 疗 更 具 有 针 对性。
一、急性髓细胞白血病（ ＡＭＬ） 细胞遗传学是 ＡＭＬ 患者最重要的疾病相关预测 因子（表 １），２００８ 年 ＷＨＯ 分类中将具有特殊遗传学异 常的 ＡＭＬ 进行了单独分类。 但临床治疗过程中，同一 细胞遗传学预后亚组患者的复发率仍存在差异，为了 更好地进行预后判断，一些新的分子生物学因子逐渐 被用于临床。
高 ＥＶ１１ 表达（ 伴或不伴 ３ｑ２６ 异常） 存 在 ＦＬＴ３唱ＩＴＤ 突 变 而 无 ＮＰＭ１ 突变的正常核型
ＤＯＩ：１０畅３８７７ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１２．０６．００５ 作者单位： １０００５０ 首都医科大学附属北京友谊医院血液科 Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｏｗｗｗ２６３＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
２．ＡＴＭ 基因：位于 １１ 号染色体长臂，Ｐ５３ 途径组 成成员之一，但作用弱于 Ｐ５３ 基因，该基因突变患者预 后欠佳，ＦＣＲ 方案治疗可改善患者预后，使其缓解率及 早期 ＰＦＳ 接近于标危患者［２３］ 。 但患者中期（３ ～５ 年） 复发率较高，总体生存仍低于标危患者。
３．重链基因突变：根据是否存在重链基因突变可 以将 ＣＬＬ 分为两组。 突变组患者的 ＰＦＳ 及 ＯＳ 均优于 未突变组。 这可能与突变组 ＣＬＬ 遗传学更稳定有关， 因为当未突变组患者复发时，常可监测到新发的 Ｐ５３ 突变，从而使挽救治疗失败。 由于疾病的异质性，突变 组患者应选择低强度、低毒性方案进行治疗，复发后， 二线方案挽救治疗缓解率仍较高。 而对于未突变组患 者则应选择强化的治疗方案，如 Ｒ唱ＦＣＭ 方案诱导［２４］ 、 阿莱组单抗巩固［２５］ 、雷力度胺维持治疗，提高缓解率、 延长 ＰＦＳ。
二、急性淋巴细胞白血病（ ＡＬＬ） 与 ＡＭＬ 患者相似，遗传学及基因异常也是 ＡＬＬ 的 预后预测因素之一，常见基因异常及预后意义见表 ２。 近年，随着研究的深入，分子生物学在 ＡＬＬ 患者中的应 用更为广泛。 １．遗 传 学 异 常： ＢＣＲ唱ＡＢＬ１ 见 于 约 ３％ 儿 童 及 ２５％成人 ＡＬＬ 患者，随年龄增加其发生率逐渐增高，７０ 岁以上患者发生率接近 ５０％。 常表现为高白细胞、高 原始细胞，多伴有髓系标志物的表达［１１］ 。 预后差，年轻 患者可选择 Ａｌｌｏ唱ＨＳＣＴ。 酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ） 联合 化疗可能提高缓解率， 但 能 否 改 善 长 期 无 病 生 存 期 （ＤＦＳ） 尚 不 清 楚［１２］ 。 ＢＣＲ唱ＡＢＬ１ 在 Ｔ唱ＡＬＬ 患 者 中 罕 见，但是一种 ＴＫＩ 敏感的 ＡＢＬ１ 变异体 ＮＵＰ２１４唱ＡＢＬ１ 见于 ６％Ｔ唱ＡＬＬ 患者，预后仍不清楚［１３］ 。 ＥＴＶ６唱ＲＵＮＸ１ 见于 ３０％儿童患者，是预后良好的标志物之一［１４］ ；但 在成人患者中发生率仅为 ５％，且预后较儿童患者差。 Ｅ２Ａ唱ＰＸＢ１ 过去被认为预后欠佳，但是近年，随着强化 治疗的应用，存在该基因突变的儿童患者的预后与遗 传学良好组患者相似［１５］ ；成人患者中尚无相关研究，预 后意义尚不清楚。 ＭＬＬ唱ＡＦ４ 见于 ５０％婴儿 ＡＬＬ 患者， 预后差［１６］ 。 ２．信号转导途径基因异常：ＮＯＴＣＨ唱１ 是一种跨膜 受体编码基因［１７］ ，可以调节正常 Ｔ 细胞的增殖，突变 后细胞周期调节蛋白 活 性 升 高， 细 胞 增 殖 加 速。 约 ８０％的 Ｔ唱ＡＬＬ 患者中可以检测到该基因或其信号转导 途径成员 ＦＢＸＷ７ 的突变。 针对该转导途径的药物，如 γ唱分泌酶抑制剂、ＮＯＴＣＨ 抑制剂和细胞周期蛋白抑制 剂正在研究中［１８］ 。 ３．基因异常与药物敏感性：研究表明，部分基因异
１．ＣＢＦ唱ＡＭＬ （ Ｃｏｒｅ唱ｂｉｎｄｉｎｇ唱ｆａｃｔｏｒ ＡＭＬ）：是具有 ｔ
（８；２１） （ ｑ２２；ｑ２２）、 ＲＵＮＸ１唱ＲＵＮＸ１Ｔ１、ｉｎｖ （１６） （ ｐ１３； ｑ２２）或 ｔ（１６；１６） （ ｐ１３；ｑ２２）、ＣＢＦＢ唱ＭＹＨ１１ 遗传学或 分子学异常的 ＡＭＬ 的总称。 该类 ＡＭＬ 属于预后良好 组［１］ 。 在年轻患者中，ＤＡ 方案诱导缓解率接近 ９０％， 应用多疗程大剂量阿糖胞苷（３ ｇ ／ｍ２ Ｑ１２ ｈ，ｄ１、３、５） 巩 固化疗，６０％ ～７０％患者可获得长期生存。 具有高危 因素（如高白细胞、微小残留病持续存在） 且预计移植 相关死亡率低患者可考虑异基因造血干细胞移植（ Ａｌ唱 ｌｏ唱ＨＳＣＴ）。 老年患者可 能获益于剂量强化的 标准化 疗［２］ 。 部分 ＣＢＦ唱ＡＭＬ 患者合并其他基因突变，最常见 的为 ＫＩＴ、ＦＬＴ３ 和 ＲＡＳ 突变［１］ ，多数研究认为，合并上 述基因突变的患者预后欠佳，ＫＩＴ 抑制剂达沙替尼联合 强化诱导及巩固化疗的临床研究正在进行中。
表 １ 基于细胞遗传学及基因异常的 ＡＭＬ 预后分组
危险度 遗传学
分子学
良好
ｔ（８；２１） （ ｑ２２；ｑ２２） ｉｎｖ（１６） （ ｐ１３；ｑ２２） ｔ（１６；１６） （ ｐ１３；ｑ２２）
正常核 型 伴 ＮＰＭ１ 突 变 或 无 ＦＬＴ３唱ＩＴＤ 的 ＣＥＢＰＡ 突变
ｔ（ １５ ；１７ ）
中等
正常核型 ＋８ ｔ（ ３ ；５ ） ｔ（９；１１） （ ｐ２２；ｑ２３） 其他
临床治疗及预后的标志物进行了讨论，多数研究为回 顾性单基因突变研究，存在一定局限性；临床实践中， 患者可能多种突变共同存在，其对预后的影响可能会 出现变化，尚需进行更深入的研究。
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中华临床医师杂志（ 电子版）２０１２ 年 ３ 月第 ６ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｒｃｈ １５，２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．６
苷巩固化疗可作为该类患者的一线治疗方案，年轻患 者生存率约 ６０％。 ＡＭＬＳＧ 研究表明该类患者首次完 全缓解（ ＣＲ） 后进行 Ａｌｌｏ唱ＨＳＣＴ 并不能够获益［８］ ，但微 小残留白血病（ ＭＲＤ） 持续存在、移植风险低或进行新 的移植相关研究时可考虑 Ａｌｌｏ唱ＨＳＣＴ。 老年患者可能 获益于强化治疗［９］ ，因此应常规对老年患者进行该基 因的筛查。
３．ＮＰＭ１：ＮＰＭ１ 是 ＡＭＬ 最常见的基因突变，见于 ２５％ ～３５％成人 ＡＭＬ 患者，ＣＮ唱ＡＭＬ 患者中发生率约 为 ４５％ ～６４％［３］ 。 目前，ＮＰＭ１ 突变的致白血病机制 尚不清楚，但是基因缺陷小鼠的相关研究表明［７］ ，该基 因缺陷可能导致 Ｈｏｘ 基因过表达，增加髓系细胞的自 我更新和扩增能力，１ ／３ 小鼠在同时出现其他转录调节 因子异常时表现为迟发 ＡＭＬ。 在 ＡＭＬ 患者中，ＮＰＭ１ 突 变 常 与 ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ、 ＩＤＨ 和 ＤＮＭＴ３Ａ 突 变 共 存。 ＮＰＭ１ 突变多见于女性患者，骨髓原始细胞比例、乳酸 脱氢酶和白细胞计数水平较高；免疫分型 ＣＤ３３ 高表 达，而 ＣＤ３４ 低表达或阴性。 不伴 ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ 突变的 ＮＰＭ１ 突变患者（ ＣＮ唱ＡＭＬ） 预后良好［１］ ，与 ＣＢＦ唱ＡＭＬ 相似，应用标准方案诱导缓解，予多疗程大剂量阿糖胞
表 ２ ＡＬＬ 常见基因异常
细胞遗传学
基因
预后
ＢＣＰ唱ＡＬＬ ｔ（８；１４） （ ｑ３４；ｑ３２）
ＭＹＣ；ＩＧＨ
成熟 Ｂ 细胞，预后欠佳
ｔ（１２；２１） （ ｐ１３；ｑ２２）
ＥＴＶ６唱ＲＵＮＸ１ 儿童，预后良好
ｔ（９；２２） （ ｑ３４；ｑ２１）
ＢＣＲ唱ＡＢＬ１
成人，预后欠佳
ｔ（４；１１） （ ｑ２１；ｑ２３）
中华临床医师杂志（ 电子版）２０１２ 年 ３ 月第 ６ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｒｃｈ １５，２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．６
· １３９３·
· 专家笔谈·
分子生物学在白血病诊断及治疗中的应用
王昭
近年，随着研究的不断深入，分子生物学技术在临 床白血病患者的诊断及治疗中的应用越来越广泛，其 已经成为白血病患者的常规检测项目之一。 在疾病的 诊断、治疗、微小残留病的监测及预后判断等多个方面 均发挥了重要作用。 白血病是一组临床异质性疾病， 患者的生存情况依据年龄、原始细胞形态、细胞遗传学 异常等而有不同。 在过去的数百年中，针对白血病的 研究在不断进行，越来越多的预后因子被应用于临床， 其中分子生物学异常在预后判断中的作用备受重视， 也是基因靶向治疗的基础。 本文主要针对近年白血病 的分子生物学相关研究进行讨论。
ＭＬＬ唱ＡＦ４
婴儿，预后差
超二倍体（ ＞５０ 条染色体）
儿童，预后好
亚二倍体（ ＜４５ 条染色体）
预后差
Ｔ唱ＡＬＬ
ｔ（１０；１４） （ ｑ２４；ｑ１１）
ＴＬＸ１；ＴＣＲＡ ／Ｄ 预后良好
三、慢性淋巴细胞白血病 １．Ｐ５３ 基因：在 ＤＮＡ 损伤修复中具有重要作用，
可加速损伤 ＤＮＡ 的修复，ＤＮＡ 损伤严重时，可促进细 胞进入静止期或凋亡。 见于 ７％初治慢性淋巴细胞白 血病（ＣＬＬ）患者，可伴或不伴 １７ｐ －。 存在该基因异常 的患者疾病进展较迅速，预后较差。 德国 ＣＬＬ 工作组 的 ＣＬＬ８ 临床研究中［２２］ ，应用 ＦＣＲ 方案治疗，突变组患 者 ＣＲ 率仅为 ５％，而无突变组 ＣＲ 率达 ５０％。 两组的 ＰＦＳ 分别为 １１畅２ 个月和 ５１畅８ 个月。 因此，对于该类患 者需要强化治疗或应用临床新药。
４．ＣＥＢＰＡ 突 变： 见 于 １０％ ～１８％ ＣＮ唱ＡＭＬ［３］ 。 １ ／３患者表现为单一等位基因突变（ ＣＥＢＰＡｓｍ ），２ ／３ 患 者为双重等位基因突变（ ＣＥＢＰＡｄｍ ）。 ＣＥＢＰＡｄｍ 为临床 预后良好的标志物之一［１０］ ，而 ＣＥＢＰＡｓｍ 则常见于复合 基因 突 变 （ 如 与 ＮＰＭ１、 ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ 共 存 ）。 与 不 伴 ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ 突变的 ＮＰＭ１ 突变患者类似，一线方案为应 用标准方案诱导缓解，予多疗程大剂量阿糖胞苷巩固 化疗。 首次 ＣＲ 后进行 Ａｌｌｏ唱ＨＳＣＴ 患者可能并不能够 获益，但仍需大规模临床研究证实［２］ 。
２．ＦＬＴ３唱ＩＴＤ：ＦＬＴ３ 是酪氨酸激酶家族受体成员， 在造血干细胞的增生、分化和存活方面具有重要作用。 主要存在于受体的 ２ 个功能区：ＪＭ 区和 ＴＫＤ 区。 ２０％ 的 ＡＭＬ 患者存在 ＦＬＴ３ 内部串联重复序列（ ＩＴＤｓ），其 中细胞遗传学正常 ＡＭＬ（ ＣＮ唱ＡＭＬ） ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ 的发生 率约为 ２８％ ～３４％［３］ 。 ＦＬＴ３唱ＩＴＤｓ 是预后欠佳的标志 物之一，应用传统化疗效果欠佳，且 ｎｏｎ唱ＪＭ ＩＴＤ（ 约占 ＦＬＴ３唱ＩＴＤ 的 ３０％）组患者的预后较 ＪＭ唱ＩＴＤ 组更差［４］ 。 Ａｌｌｏ唱ＨＳＣＴ 可能改善年轻患者的预后［５］ 。 ＦＬＴ３ 酪氨酸 激酶抑制剂的临床研究也正在进行［６］ ，如一代药物 ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ、ｓｏｒａｆｅｎｉｂ 和二代 ＴＫＩ ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ 正在进行二期及三期临床研究。
伴有 ｃ唱ＫＩＴ 突 变 的 ｔ （ ８；２１ ） （ ｑ２２；ｑ２２） 或 ｉｎｖ（１６） （ ｐ１３；ｑ２２） 或 ｔ（１６；１６） （ ｐ１３；ｑ２２）
不良
复杂核型（﹥ ３ 个异常） ＭＫ ＋ －５，５ｑ － －７，７ｑ － 除 ｔ（９；１１） 外的 １１ｑ２３ ｉｎｖ（３） （ ｑ２１；ｑ２６畅２） ｔ（３；３） （ ｑ２１；ｑ２６畅２） ｔ（６；９） ， ｔ（９；２２） １７ｐ 异常
总之，随着技术的不断进步，白血病分子生物学相 关研究领域将会越来越广泛。 本文主要针对影响患者
中华临床医师杂志（ 电子版）２０１２ 年 ３ 月第 ６ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｒｃｈ １５，２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．６
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常与药物敏感性相关，如超二倍体细胞对于甲氨蝶呤 敏感性更高［１９］ ，伴 ＥＴＶ６唱ＲＵＮＸ１ 突变的原始细胞对于 嘌呤类似物和门冬酰胺酶更敏感［２０］ ，具有 ＭＬＬ 重排的 白血病细胞对于阿糖胞苷敏感性高［２１］ 。 依据药物敏感 性，制订个 体 化 治 疗 方 案， 可 以 使 临 床 治 疗 更 具 有 针 对性。
一、急性髓细胞白血病（ ＡＭＬ） 细胞遗传学是 ＡＭＬ 患者最重要的疾病相关预测 因子（表 １），２００８ 年 ＷＨＯ 分类中将具有特殊遗传学异 常的 ＡＭＬ 进行了单独分类。 但临床治疗过程中，同一 细胞遗传学预后亚组患者的复发率仍存在差异，为了 更好地进行预后判断，一些新的分子生物学因子逐渐 被用于临床。
高 ＥＶ１１ 表达（ 伴或不伴 ３ｑ２６ 异常） 存 在 ＦＬＴ３唱ＩＴＤ 突 变 而 无 ＮＰＭ１ 突变的正常核型
ＤＯＩ：１０畅３８７７ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１２．０６．００５ 作者单位： １０００５０ 首都医科大学附属北京友谊医院血液科 Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｏｗｗｗ２６３＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
２．ＡＴＭ 基因：位于 １１ 号染色体长臂，Ｐ５３ 途径组 成成员之一，但作用弱于 Ｐ５３ 基因，该基因突变患者预 后欠佳，ＦＣＲ 方案治疗可改善患者预后，使其缓解率及 早期 ＰＦＳ 接近于标危患者［２３］ 。 但患者中期（３ ～５ 年） 复发率较高，总体生存仍低于标危患者。
３．重链基因突变：根据是否存在重链基因突变可 以将 ＣＬＬ 分为两组。 突变组患者的 ＰＦＳ 及 ＯＳ 均优于 未突变组。 这可能与突变组 ＣＬＬ 遗传学更稳定有关， 因为当未突变组患者复发时，常可监测到新发的 Ｐ５３ 突变，从而使挽救治疗失败。 由于疾病的异质性，突变 组患者应选择低强度、低毒性方案进行治疗，复发后， 二线方案挽救治疗缓解率仍较高。 而对于未突变组患 者则应选择强化的治疗方案，如 Ｒ唱ＦＣＭ 方案诱导［２４］ 、 阿莱组单抗巩固［２５］ 、雷力度胺维持治疗，提高缓解率、 延长 ＰＦＳ。
二、急性淋巴细胞白血病（ ＡＬＬ） 与 ＡＭＬ 患者相似，遗传学及基因异常也是 ＡＬＬ 的 预后预测因素之一，常见基因异常及预后意义见表 ２。 近年，随着研究的深入，分子生物学在 ＡＬＬ 患者中的应 用更为广泛。 １．遗 传 学 异 常： ＢＣＲ唱ＡＢＬ１ 见 于 约 ３％ 儿 童 及 ２５％成人 ＡＬＬ 患者，随年龄增加其发生率逐渐增高，７０ 岁以上患者发生率接近 ５０％。 常表现为高白细胞、高 原始细胞，多伴有髓系标志物的表达［１１］ 。 预后差，年轻 患者可选择 Ａｌｌｏ唱ＨＳＣＴ。 酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ） 联合 化疗可能提高缓解率， 但 能 否 改 善 长 期 无 病 生 存 期 （ＤＦＳ） 尚 不 清 楚［１２］ 。 ＢＣＲ唱ＡＢＬ１ 在 Ｔ唱ＡＬＬ 患 者 中 罕 见，但是一种 ＴＫＩ 敏感的 ＡＢＬ１ 变异体 ＮＵＰ２１４唱ＡＢＬ１ 见于 ６％Ｔ唱ＡＬＬ 患者，预后仍不清楚［１３］ 。 ＥＴＶ６唱ＲＵＮＸ１ 见于 ３０％儿童患者，是预后良好的标志物之一［１４］ ；但 在成人患者中发生率仅为 ５％，且预后较儿童患者差。 Ｅ２Ａ唱ＰＸＢ１ 过去被认为预后欠佳，但是近年，随着强化 治疗的应用，存在该基因突变的儿童患者的预后与遗 传学良好组患者相似［１５］ ；成人患者中尚无相关研究，预 后意义尚不清楚。 ＭＬＬ唱ＡＦ４ 见于 ５０％婴儿 ＡＬＬ 患者， 预后差［１６］ 。 ２．信号转导途径基因异常：ＮＯＴＣＨ唱１ 是一种跨膜 受体编码基因［１７］ ，可以调节正常 Ｔ 细胞的增殖，突变 后细胞周期调节蛋白 活 性 升 高， 细 胞 增 殖 加 速。 约 ８０％的 Ｔ唱ＡＬＬ 患者中可以检测到该基因或其信号转导 途径成员 ＦＢＸＷ７ 的突变。 针对该转导途径的药物，如 γ唱分泌酶抑制剂、ＮＯＴＣＨ 抑制剂和细胞周期蛋白抑制 剂正在研究中［１８］ 。 ３．基因异常与药物敏感性：研究表明，部分基因异
１．ＣＢＦ唱ＡＭＬ （ Ｃｏｒｅ唱ｂｉｎｄｉｎｇ唱ｆａｃｔｏｒ ＡＭＬ）：是具有 ｔ
（８；２１） （ ｑ２２；ｑ２２）、 ＲＵＮＸ１唱ＲＵＮＸ１Ｔ１、ｉｎｖ （１６） （ ｐ１３； ｑ２２）或 ｔ（１６；１６） （ ｐ１３；ｑ２２）、ＣＢＦＢ唱ＭＹＨ１１ 遗传学或 分子学异常的 ＡＭＬ 的总称。 该类 ＡＭＬ 属于预后良好 组［１］ 。 在年轻患者中，ＤＡ 方案诱导缓解率接近 ９０％， 应用多疗程大剂量阿糖胞苷（３ ｇ ／ｍ２ Ｑ１２ ｈ，ｄ１、３、５） 巩 固化疗，６０％ ～７０％患者可获得长期生存。 具有高危 因素（如高白细胞、微小残留病持续存在） 且预计移植 相关死亡率低患者可考虑异基因造血干细胞移植（ Ａｌ唱 ｌｏ唱ＨＳＣＴ）。 老年患者可 能获益于剂量强化的 标准化 疗［２］ 。 部分 ＣＢＦ唱ＡＭＬ 患者合并其他基因突变，最常见 的为 ＫＩＴ、ＦＬＴ３ 和 ＲＡＳ 突变［１］ ，多数研究认为，合并上 述基因突变的患者预后欠佳，ＫＩＴ 抑制剂达沙替尼联合 强化诱导及巩固化疗的临床研究正在进行中。
表 １ 基于细胞遗传学及基因异常的 ＡＭＬ 预后分组
危险度 遗传学
分子学
良好
ｔ（８；２１） （ ｑ２２；ｑ２２） ｉｎｖ（１６） （ ｐ１３；ｑ２２） ｔ（１６；１６） （ ｐ１３；ｑ２２）
正常核 型 伴 ＮＰＭ１ 突 变 或 无 ＦＬＴ３唱ＩＴＤ 的 ＣＥＢＰＡ 突变
ｔ（ １５ ；１７ ）
中等
正常核型 ＋８ ｔ（ ３ ；５ ） ｔ（９；１１） （ ｐ２２；ｑ２３） 其他
临床治疗及预后的标志物进行了讨论，多数研究为回 顾性单基因突变研究，存在一定局限性；临床实践中， 患者可能多种突变共同存在，其对预后的影响可能会 出现变化，尚需进行更深入的研究。