多发性骨髓瘤一线治疗方案

多发性骨髓瘤一线治疗方案（综述）

法国南特大学中心医院血液科Moreau P 等对多发性骨髓瘤（MM）患者一线治疗方案的进展进行了综述，并于近期发表于BLOOD 上。

MM 占所有肿瘤发病的1%，约占血液系统肿瘤的3%。全世界每年新发病例约有86000 例，中位发病年龄约70 岁。在出现临床症状或终末器官损害前，由于肿瘤负荷持续增加，故一直认为意义未明的丙种球蛋白病（MGUS）和冒烟型MM（SMM）是活动性MM 的前期状态。

目前关于SMM 的基本原则是「观察等待」策略，疾病进展到有症状期才开始治疗。年龄是制定治疗方案的重要依据，治疗前根据患者的年龄、体能状态及并发症初步评估是否适合大剂量药物治疗（HDT）及自体干细胞移植（ASCT）。

沙利度胺、硼替佐米和来那度胺的产生更改了多发性骨髓瘤治疗方案。本文重点讲述老年患者、不适于大剂量化疗及不符合异基因造血干细胞移植（ASCT）标准患者的一线治疗方案。年轻患者符合ASCT 应早期移植。

年轻患者一线治疗方案：移植患者同时应用新药

上世纪90 年代，新诊断的MM（NDMM）年轻患者（＜65 岁）随机对照研究和病例对照研究结果表明，强化方案联合ASCT 的生存率较常规化疗高，使这一联合方案成为标准治疗方法。过去十年中，已将沙利度胺、硼替佐米和来那度胺应用于ASCT 前期和后期的治疗中。

ASCT 前诱导治疗

诱导治疗中包含新药可提高效应：长春新碱- 多柔比星- 地塞米松（VAD）诱导化疗，非常好的部分缓解（VGPR）为15%，而在硼替佐米- 地塞米松基础上联用VAD 的VGPR 达70%，这一联合方案优于早期ASCT 前应用马法兰（200 mg/m2）预处理方案。

硼替佐米- 地塞米松加用另一药物（如：沙利度胺-VTD，多柔比星-PAD，来那度胺-RVD 或环磷酰胺-VCD）缓解率高于单一应用硼替佐米- 地塞米松。三项前瞻性试验结果表明VTD 方案优于TD（沙利度胺- 地塞米松）或硼替佐米- 地塞米松。

虽然尚无3 期临床试验比较这些化疗方案的疗效，但最近的EVOLUTION 研究表明RVD 与VCD 方案疗效相似。根据缓解率、缓解深度和PFS 等指标，2014 年将包含硼替佐米和地塞米松在内的三药联合作为移植前ASCT 的标准治疗方案，患者在造血干细胞移植前需接受3-6 个疗程的诱导治疗。

移植前预处理方案

目前，ASCT 前的预处理方案标准是马法兰200 mg/m2(mel200）。现已有几项研究尝试着完善这一方案，如大剂量马法兰联合硼替佐米、苯达莫司汀或是白消安。mel 200 与这些方案疗效比较的三期临床试验正在进行中。

连续性ASCT

新药问世前，MM 患者第一次HDT 后ASCT 很少达到VGPR，常需要连续ASCT。最新的数据显示高危组患者应以新药为基础的诱导治疗可达到较好的预后，这需要前瞻性随机对照研究进一步证实。

ASCT 后巩固治疗

HDT 及ASCT 后短期巩固治疗的目的是加深缓解深度，巩固治疗应该是在一定期限内，给予高效联合的最小毒性药物。以新药为基础的巩固治疗第2 和3 阶段研究的初步结果显示，该方案能够达深度分子学或流式细胞学定义的完全缓解，伴微小存留病灶（MRD）阴性的一些患者可长期及无病生存，同时也提高了PFS。

大量的试验正在研究该巩固方案对OS 的影响，以及最佳的巩固治疗方案。

新药在ASCT 后维持治疗的价值

维持治疗需低毒性药物长期治疗，目标是延长缓解时间、PFS 及OS。沙利度胺是第一个

接受考验的新药。已公布的6 项随机试验结果均证实沙利度胺可显著改善缓解率及PFS，但其中仅有3 项结果提示可改善OS。

沙利度胺停药的主要原因是药物累积所致外周神经病。另外，有一项研究结果表明，沙利度

胺长期维持治疗并不能改善患者生活质量，导致这一结果的可能原因是不利细胞遗传学患者

长期应用沙利度胺，出现肿瘤克隆性耐药导致药物治疗失败。

目前，来那度胺认为是维持治疗的最优选择对象。两项已公布的评估ASCT 后应用来那度

胺对比安慰剂的随机试验结果显示PFS 可延长近两年之久，应用来那度胺所有患者均获益。其中一项研究将显著的PFS 转化OS 后，提示OS 明显升高。

尽管来那度胺组3/4 级血液学不良事件（AEs）发生率较安慰剂组高，但来那度胺维持治

疗仍认为是可行的、可控制的，＜30% 患者因AEs 而停药。然而，这两项研究中均发现

来那度胺组患者更易继发第二原发肿瘤(SPMs)，这些继发性肿瘤的病理生理研究仍需进一

步证实。

另一项关于来那度胺维持治疗的研究，评估了来那度胺在移植患者中的疗效，患者接受来那

度胺/ 地塞米松（len/dex）诱导治疗后，将其随机分配到马法兰/ 地塞米松/ 来那度胺（MPR）巩固治疗组或连续ASCT 组。在第二阶段的研究中，患者移植后再次随机分配至

来那度胺维持治疗组或不治疗，结果显示来那度胺组中位PFS 明显长于不治疗组（41.9 个

月vs 21.6 个月），但三年OS 未见明显延长（88.0% vs. 79.2%）。

关于来那度胺维持治疗的最佳持续时间正由几个试验进行研究。硼替佐米维持治疗时间已在

两个随机试验中研究过，其中一项研究的是ASCT 后的患者，纳入者移植后接受来那度胺（每日一次）或静脉注射硼替佐米（每月两次）两年，比较它们之间的疗效。

接受硼替佐米的患者应用PAD 诱导缓解，而接受来那度胺的患者接受VAD 诱导缓解。

尽管两个试验诱导缓解治疗不同，但对随机分配至HDT/ASCT 组中12 个月后仍未缓解

的患者进行分析，其中一项试验结果显示硼替佐米组患者PFS 和OS 显著提高。

硼替佐米维持治疗期间出现的毒副作用均可控制，但有35% 患者因AEs 而停药，仅有47% 患者维持治疗时间达到两年。第二个随机试验是前瞻性研究不同方案诱导治疗后应用三种不

同维持治疗，即干扰素α、沙利度胺或硼替佐米联合沙利度胺（VT）。

VT 维持治疗组的PFS 显著提高，且无明显副作用。三组的OS 无差异，但研究结果尚

未完全公布。总之，这两个试验证实硼替佐米在维持治疗中的可行性。

MM 诱导，HDT 联合ASCT 后巩固和维持治疗的最佳方案

MM 的「最佳治疗方案」是以新药为基础的诱导缓解，巩固和维持治疗应用HDT 和新药，

这样可使5 年生存率达80%，初诊时具有良好预后特征的患者可能治愈。

关于新药联合ASCT 长期疗效研究中，最具有代表性的是非随机

Total Therapy III (TT3) 试验研究。中位随访5.5 年，5 年OS 和PFS 分别是73%、62%。此外，这种综合疗法使MM 患者死亡率降至美国人口的一般水平，证实了该疗法的

有效性。

相似地，最近IFM 2008-01 试验二期阶段，RAD 诱导缓解，ASCT 前给予马法兰

（200 mg/m2）预处理，RAD 巩固治疗、来那度胺维持治疗一年。PFS 和OS 明显提高，MRD 阴性的CRs 高，在此结果公布前没有出现复发的患者。

以上治疗方案将被 IFM/DFCI 2009 III 期试验进一步评估。MM 患者诱导治疗、HDT 和ASCT 后应用新药巩固和维持治疗最优方案受限于临床试验。

争议：单用新药作为ASCT 后一线治疗？