脑淀粉样血管病研究进展

·综述·脑淀粉样血管病研究进展

王铖马建芳

脑淀粉样血管病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是一种老年人中常见的颅内微血管病变，主要病理特征是以淀粉样物质β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）在大脑皮层及皮层下，软脑膜中及小血管的中外膜沉积[1-2]。CAA在临床上主要表现为脑出血、脑缺血发作和认知功能障碍等症状，是引起老年人原发性脑叶出血和认知功能减退的常见病因。CAA分为家族遗传性和散发性2种，其中散发性CAA在老年人中的患病率较高，与反复自发性脑出血、认知障碍、阿尔茨海默病（AD）、脑梗死等疾病密切相关[2]。近年来，随着医学影像技术的不断发展，CAA的临床检测水平得到了极大的提高。此外在针对AD 免疫治疗的过程中，发现该治疗在改善脑实质Aβ的沉积的同时，却加重了CAA的病变程度，使得AD免疫治疗方案面临了新的挑战。因此，我们对CAA的最新进展进行总结，并就一些相关问题进行探讨。

一、流行病学

CAA的患病率在不同种族人群中各不相同，但与年龄密切相关[3]。亚洲人群的研究主要来自于中国和日本。Xu等[4]对中国362例脑组织的初步研究中发现，共有114例（31.7%）脑组织出现CAA的病理改变，与年龄呈正相关，但与性别无相关性。在日本，科研人员对400例日本久山地区的原住居民的脑组织进行研究，发现218例男性中有40例（18.3%）出现CAA病理改变，而182例女性中有51例（28.0%）。该研究提示CAA 发病可能与性别有关，女性患病率高于男性[5]。另一项在檀香山地区进行的亚洲老龄化研究（HAAS）显示，211例日裔美国人脑组织病理研究中有44.1%出现CAA改变，痴呆组CAA的患病率（43%）明显高于非痴呆症（24%）患者，提示CAA显著增加痴呆的风险[6]。

高加索人群的研究主要来自于英国、美国、芬兰和奥地利。医疗研究委员会认知功能及老龄化问题研究项目（MRC-CFAS）观察了209名英格兰人（57%为女性，平均年龄86岁）的CAA 情况，结果发现严重CAA占痴呆组的37%和非痴呆组的7%，严重CAA与痴呆显著相关[7]。Brayne等[8]选取英国剑桥市的99人（68%为女性，＞80岁）进行队列研究，结果显示痴呆组CAA 的患病率（55%）明显高于非痴呆组（26%）。美国华盛顿州金县健康合作研究（ACT）对年龄＞65岁的人群进行分析，219例中有54例出现CAA（24.7%）[9]。Tanskanen等[10]在芬兰进行的万塔研究（研究人群为＞85岁），选取74例（年龄范围95.0～105.6岁，平均年龄为96.6岁，女61例，男13例）患者，59%痴呆患者出现CAA，非痴呆组约有28%。对306例的

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.18.061

作者单位：200025上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科

通讯作者：马建芳，Email: mjf74@

脑组织进行分析，发现253例女性中有170例（67.2%）患CAA，53例男性中有43例（81.1%），男性发病率高于女性，提示CAA与性别相关。1988～2000年，Jellinger等[3]对奥地利660例AD进行研究，有650例患者出现CAA，患病率高达97.6%。

以上研究结果提示CAA在不同人群中的患病率均不低，约占非痴呆人群20%左右，在痴呆患者中明显上升，约40%～90%，提示CAA与痴呆紧密相关。其中，CAA患病率随着年龄的增加逐渐上升，在大于85岁的人群中，患病率高达50%以上。但是CAA与性别的关系并不明确，不同的研究，其结果并不一致。

二、CAA的病理表现和分型

CAA的病理学改变主要为Aβ沉积所引起的血管病变[2]。Aβ是由β淀粉样蛋白前体（APP）在β和γ分泌酶的作用下裂解而成的一个片段，主要包括Aβ40和Aβ42[11]。Aβ40与Aβ42在脑组织中有不同分布，Aβ40血管性淀粉样物质的主要成分比较突出，而老年斑淀粉样物质Aβ42则更明显，这也是CAA与AD的不同之一。

CAA的病理学亚型可分为两种，一种是毛细血管型CAA：毛细血管Aβ沉积物附着于毛细血管基底膜，经常伴有脑实质内散在的老年斑形成，属于较严重的CAA类型，常引起毛细血管堵塞和血流减少，与ApoEε4基因多态性以及痴呆关系密切[12]，毛细血管型CAA中的Aβ主要成分为Aβ42[13]，可能由小角质细胞从脑实质中散在的老年斑转运而来，与AD患者中老年斑淀粉的沉淀有密切关系。另一种为Aβ沉淀于脑膜、皮质动脉和（或）小动脉，与ApoEε2密切相关。Aβ在血管沉积可减少血管平滑肌细胞与基底膜的黏附，从而引起毛细血管堵塞，影响局部脑血流调节。随着CAA病变程度的加重，最终导致血管壁纤维蛋白样坏死、微血管扩张、微动脉瘤形成、血管旁渗出、血管狭窄和血管破裂等病理改变。因此，CAA与脑出血、脑梗死和脑白质疏松密切相关。

CAA还可引起相关的炎症反应（CAA-related inflammation，CAA-ri），又被称为Aβ相关性血管炎，其主要原因可能与自身Aβ抗体数量的增高及CD4＋淋巴细胞的浸润有关。过去认为部分CAA血管周围淋巴细胞浸润是CAA相关血管病变的一种，但目前越来越倾向于是CAA的一个亚型[14]。

三、发病机制

基因突变：是引起家族遗传性CAA（HCHWA）的重要因素，一般具有发病年龄越早，病变程度越重的特点。（1）荷兰型CAA （HCHWA-D），21号染色体APP基因的693位密码子发生了突变，致使Aβ第22位谷氨酰胺替代了谷氨酸，病理上多为CAA和脑内淀粉样蛋白沉积；（2）冰岛型CAA （HCHWA-I），由于CystatinC基因突变，使其第61位谷氨酰胺取代了亮氨酸，病理上表现为范围更广的CAA[15]。

平滑肌细胞机制：体内试验证实平滑肌细胞能产生Aβ，并能分泌到细胞外，其主要成分是Aβ40。很多病理改变可以促进平滑肌细胞产生Aβ40，如平滑肌细胞内酶的变化、血管闭塞、血流动力学变化、平滑肌增生或退行性改变等。同时，平滑肌细胞分泌的可溶性Aβ可引起未受累血管平滑肌收缩功能紊乱，而不溶性Aβ则阻碍液体或溶质的脑组织清除，使毒性物质沉积，改变神经细胞周围环境，进而破坏神经功能。此外，血管平滑肌细胞还可分泌非纤维化的蛋白寡聚体及一些细胞因子，促进非纤维化的蛋白寡聚体在细胞外聚集形成纤维，进一步加重Aβ的沉积。

清除机制：正常机体内可溶性Aβ通过以下几种途径清除：（1）酶的直接降解：脑啡肽酶（neprilysin），半胱氨酸蛋白酶和胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）。（2）细胞吞噬：如星形胶质细胞、小胶质细胞和血管周围巨噬细胞。（3）血脑屏障（BBB）清除途径：可溶性Aβ可与细胞表面的低密度脂蛋白相关蛋白（如LRP-1、LRP-2）结合，从脑间质经BBB 进入血液循环进行清除。由于脑实质缺乏淋巴管，间质内液体如可溶性Aβ，通过血管周围淋巴样回流通道回流至循环系统，该通路又被称为脑血管周围基底膜回流通道[13,16]。

在病理情况下，Aβ生成增加或清除障碍，均可导致其沉积，并产生淀粉样变，主要涉及以下几个步骤：APP的产生、裂解加工、单体聚集、淀粉样蛋白纤维形成、Aβ清除能力减弱，最终导致Aβ的沉积。例如：（1）脑啡肽酶被抑制时可造成Aβ沉积，IDE基因突变可造成脑血管Aβ沉积；（2）小胶质细胞激活在早期有利于Aβ从脑组织中的清除，但随着病情的加重，活化的小胶质细胞可导致炎症，减少Aβ的清除，加重神经退行性变；（3）血液来源的巨噬细胞穿梭于BBB参与血管和脑组织中Aβ肽链的清除，而Aβ肽链反过来会诱导巨噬细胞的凋亡，使满载Aβ肽链的巨噬细胞被阻滞而沉淀在血管壁上，从而破坏BBB；（4）随着老年人脑血管硬化和纤维化形成，血管弹性减弱，搏动幅度减低，间质液体通过血管周围途径回流动力减少，使神经细胞产生Aβ的主要途径破坏，进而导致间质内Aβ浓度升高沉积血管壁或形成脑实质内的老年斑。

载脂蛋白E（ApoE）是一种多态性脂蛋白复合物，也是运转胆固醇和其他脂质的蛋白质之一。它是维持机体脂质代谢平衡的重要物质，利用细胞表面受体和蛋白对脂质进行转导和分化[17]，同时也是Aβ转运的伴侣蛋白。ApoE有三种等位基因ε2、ε3、ε4，而ApoEε4和ε2两对等位基因是CAA的危险因素，ApoEε4能促进Aβ的聚集，而ApoEε2则改变淀粉样蛋白的血管结构。ApoEε4可以促进脑血管内沉积的Aβ聚集，并形成大的颗粒，造成血管壁的损害，是影响CAA相关性出血的重要因素[17-20]。与ApoEε4不同，ApoEε2对Aβ在脑实质的沉积起到抑制作用而不是促进作用。但是，ApoEε2因保持Aβ处于非聚集的形式，对血管平滑肌细胞产生毒性作用，并使血管壁结构发生了严重病理改变，致使其破裂出血[21]。ApoEε4可以增加CAA的发病风险[22]，而ApoEε2虽可降低脑实质内Aβ的沉积，却增加CAA相关性出血的发病率。

炎症机制：CAA-ri脑脊液中存在自体Aβ抗体的表达增高，

与血管周围Aβ和tau蛋白的沉积呈正相关。据此，推测CAA-ri 可能是体内针对脑内循环系统内Aβ所产生的继发自身免疫反应。此外，Melzer等[14]活检发现CD4＋的T淋巴细胞在CAA周围聚集浸润，进一步验证了CAA-ri炎性机制的可能性。全基因组关联研究（GWAS）发现补体受体1（CR1）是散发性AD 的危险因素，其单核苷酸多态性（SNP）rs6656401与脑组织内Aβ的沉积呈正相关[23]。近来研究发现，CR1与CAA脑出血的发生率及复发率也密切相关[24]。

其他机制：另外，转化生长因子、脑啡肽酶基因、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、早老素基因、锌离子等与脑淀粉样血管病的发病机制可能有相关性。

四、CAA分布

病变广泛累及软脑膜、皮层、皮层下小动脉的中、外膜，严重可累及白质和脑干。也可见于毛细血管，但静脉少见。各个脑叶均可受累，以颞叶、顶叶、枕叶最为广泛和严重。大脑半球的深部结构如白质、基底节、海马、脑干以及脊髓、小脑等部位很少受累。日本久山地区的研究证实，在91例CAA患者中，出现额叶病灶的有66例，其次是顶叶（65例）、枕叶（49例）、颞叶（44例）和海马（32例），而壳核并未发现CAA病灶。Tanskanen等[25]发现CAA最多发生在顶叶（57.8%），其次是额叶（56.5%），而海马（39.0%）和小脑（31.4%）的发生率最低，但严重程度最高的发生在额叶。HAAS研究表明，CAA发生在枕叶（36.5%）是最普遍的。

五、临床表现

一些轻度CAA存在于正常的老年人脑中而不表现出任何症状，这些老年人的淀粉样蛋白沉淀通常被视为老龄化的一种特征表现。但是，中重度的CAA可产生许多临床症状，如自发性脑出血，认知损伤和痴呆，脑梗死脑白质病变，短暂局灶性神经系统表现。

1. 脑出血：CAA相关脑出血（CAA-related intracerebral hemorrhage）[26-28]大多表现为自发性脑叶区的出血，约占老年人自发性脑出血的5%～20%，好发部位位于脑叶近表层区，尤其是枕叶[4,29-30]、枕顶区或额叶，多由于表面皮质和软脑膜血管的破坏造成的，且出血常表现为周期性和多发性。出血可为点状、粟粒状、片状或纺锤状，有时出血灶可相互融合。Jellinger 的调查显示约有2

2.4%的CAA出现自发性脑出血[15,31]。Knudsen等[32]发现，50%的脑叶出血是由CAA引起。

早在1991年Vonsattel等指出，CAA所产生的自发性脑出血并不能用单一因素解释，还包括其他因素的参与作用，如高血压、APOEε2基因、基质金属蛋白酶（MMPs，锌依赖性肽链内切酶家族，负责细胞外基质降解和重塑，并参与调节血管的完整性）的激活作用，某些亚型的Aβ前体蛋白（ABPP）中的Kunitz型蛋白酶抑制剂（KPI）功能域等因素[1]。

脑微出血也是CAA脑出血的一种常见形式，又称静息性脑微出血、腔隙性出血等，是脑血管周围间隙内含铁血黄素沉积引起的。脑微出血通常直径小于2 mm，无明显临床症状。15%的CAA患者出现典型皮层-皮层下分布的微出血。脑微出血主要位于后皮质，如颞叶和枕叶，病灶多分布在一侧脑叶[33]。基