新农药研究开发的思路途径-新农药分子设计的基本思路和方法

•一、农药分子设计思路的演变

为了发现先导化台物，就要设计和合成各种新化合物进行生物筛选。所谓新化台物，是指未曾用于农药研究开发的化合

物，既包括全新合成的文献未报道过的新型化合物，也包括未

经农药筛选过的已知化合物，例如非农药行业或学术单位研究

合成的一些化合物。这些化合不管来源如何，在选用之前都应

按照新农药分子设计的一些基本思路加以考虑。

农药是一类具有特定生物活性功能的化学物质，它兼有化学和生物学的两重属性。新农药分子设计的基本思路必然要以

化学和生物学相结合的知识体系为基础。从化学的角度要考虑

化台物分子结构的合理性和合成的可能性，预测其理化性质等

等。从生物学的角度要考虑化合物对假定靶标可能产生的生物活性，预测其生物效应等等。这些考虑或预测都必须充分利用

前人积累的有关经验和知识。当然，研究者凭灵感的大胆设想

也是重要的。随着农药科学的发展和品种的增多，有关知识日

益丰富，农药分子设计的思路和方法也不断在改进提高。

在化学方面，早期的设计思路通常是在化合物分子中引入

—些“有毒”的原于或基团，例如氯、硫、氮、磷、铜、汞、砷、硝基、氰基、硫氰基等等。其后，在开发化学结构稍复杂的有

机合成农药时．人们逐渐认识到在农药化合物分子中，某些核

心骨架或基团是产生生物活性不可缺少的“有效”结构，由此

而引出了发毒团(毒簇，toxophore)的亚结构概念，使设计思

路前进了一步。在农药品种和化学结构类型增多；有关知识积

累较多之后，人们又认识到化学结构的变化与生物活性变动之间存在着相关性，有某些规律可循，这就是所谓的结构-活性关系(structure-activity relationship，简称SAR)。70年代以来，以

现代有机化学分子结构理沦为基础，在农药分子设计中引进了

极性、电子分布、空间障碍等概念，并借助电子计算机来定量

计算各种结构参数预测化台物的理化性质。同时，生物活性测定水平也有提高。在此基础上，农药的结构-活性关系由定性发展到定量水平，农药分子设计思路又进了一步．达到了定量结构

-活性关系(quantitative structure-activity relationship简称

QSAR)阶段。现在，这种思路方法已被国际上普遍采用，特别

在先导化合物的结构优化方面取得很好效果．在本书第三章中

将详细讨论。另外在合成方法上引进了合成子途径(synthon

approach)．分别从表现生物活性的结构部分(活性子activon)

和分子结构的其余部分(修饰于modifon)进行设计，来考虑各

种改变结构的合成方案。总之，新农药的分子设计己从初期的依

靠经验为主发展到有一定理论指引的阶段。近年来，从QSAR

延伸发展到结构-抗性关系、结构-毒性关系和结构-环境归趋关

系等相关性研究，使农药分子设计增加了考量的依据。

在生物学方面，分子设计思路也有一个发展过程。与农药生

物活性有关的生物学知识对分子设计是非常重要的。早期的生

物科学发展比物理和化学相对缓慢。当时，农药分子设计思路只

能依靠形态学或生态学(对整个生物体的观察)或者生理学的

(用离体器官、组织或细胞器进行生理作用研究)试验结果来考

量。所依据的知识水平相对较低。对于复杂生命体的变化和内在

规律还难以了解，这不能不影响到农药分子设计存在许多盲目

件。近若干年来生物科学有了加速发展，使农药分干设计获得比

较深入的知识依据。设计思路已有可能提高到生物化学的(考虑

待定的酶、激素、免疫系统、电门专递系统等生物化学作用)和

分子生物学的(研究酶、膜等受体的结构和农药分子在靶标部

位的反应机理)水平，这些新的知识用来指导新农药分子设计和

生物试验．对于减少盲目性起到了重大作用。对已开发农药深入

的生物学研究，阐明农药分子作为生物外源物(x。nobiotics)在

靶标生物体内吸收、传导、代谢等行为和在作用部位的毒理，都

是分子设计的有用知识。

总之，经过几十年的发展．新农药分子设计的思路和方法

在水平上已有很大提高、有关化学和生物学相结合的知识体系

愈来愈充实。农药分子设计思路已较科学合理。但是，必须指出，尽管有了长足进步，当前未知的东两仍然很多，靠现有知识仍

难以设计和预测按特定性能要求的新化合物，新农药的研究开

发仍然是实验科学范畴之内的事。

二、先导化合物的发现途径及优化

按照目前情况，先导化合物的发现可归纳为四类途径。经典

的途径是随机合成筛选法，其他三类是派生出来的类同合成法。

天然活性物质模型法和生物合理设计法。这四类途径将在后面

各节分别讨论。它们被此间是有联系的，在实际运用中有时可相

互转换，图2—2表示了这种联系。必须指出，对任何研究开发单位来说．选择何种途径是一个关系重大的策略问题。就目前而言，

传统的随机合成筛选和类同合成途径采用员普遍，而且尚有改

进潜力，不可轻易放弃‘天然活性物质模型途径具有目标开拓的

优势．促难度较高。生物合理设汁法尚在发展初期，今后可能趋于重要。总之．单纯依靠一类途径是不可取的，应该根据本单位的具体条件和目标任务来考虑选择某个途径作为重点而兼顾其

他途径作策略上的平衡。

关于先导化合物的发现、选定和优化的程序，日本藤田稔

夫教授认为可有多个层次的展开。最初发现具有生物活性的母

体化合物称为先导产生(lead generation)，亦即第一次先导化

合物。经过系统的结构修饰，衍生一系列类似化合物的过程称为先导优化(1ead optimization)，由此可选出候选化台物，从而开

发出新的品种；第二个层次是由一次先导化台物经过较大的结

构改变，包括分子骨架的改变，可以产生二次先导化合物.如此

反复进行多次的结构改变，产生更高次的先导化合物，这个过

程称为先导展开(1ead develoPment)。每一层次的先导化合物都

可进行先导优化，产生各层次的候选化合物，供继续开发。按照这个系统程序，从—个原始的先导化合物可展开产生多个层次

先导化合物，进而优化得到多个候选化合物。这样一步步深入的研究，可使品种开发的成功机会大大增加，新品种的性能也有

可能逐步提高。这个程序可用图2—3表示。这种循序渐进的研究分法是符合科研规律而值得采用的。