氯虫苯甲酰胺的合成研究
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收稿日期：２０１９－０６－０５ 作者简介：陆昕豪（１９９７—），浙江杭州人，本科，研究方向：药物工艺改进；通讯作者：徐 伟（１９８４—），江苏淮安人，硕士，讲师， 主要从事药物合成工艺的研究。
·６４·
山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１９年第 ４８卷
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｕｓｉｎｇ２，３－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ，ｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｈｙｄｒａｚｉｎｏｌｙｓｉｓ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ， ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄａｍｉｄａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｐｕｒｉｔｙｏｆｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅｗａｓｍｏｒｅｔｈａｎ９６％，ａｎｄｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄ ｗａｓ４２％． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ；Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ；ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
化学名称：３－溴 －Ｎ－［４－氯 －２－甲基 －（６－甲氨羰基 苯基）－１－（３－氯 －２－吡啶）］－１Ｈ－吡唑 －５－甲酰胺；ＣＡＳ 号：５００００８－４５－７。
１ 合成路线
对文 献 及 专 利 进 行 系 统 的 调 研，最 终 确 定 了 反 应 路 线［６－７］。以 ２，３－二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴代、氧化、 水解得到关键中间体 ３－溴 －１－（３－氯 －２－吡啶基）－１Ｈ－ 吡唑 －５－羧酸，再与 ２－氨基 －５－氯 －Ｎ，３－二甲基苯甲酰胺 经酰胺化反应可得到氯虫苯甲酰胺。
２ 实验部分 ２．１ 仪器和试剂
ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥⅢ ５００ＭＨｚ核磁共振仪（ＣＤＣｌ３ 或 ＤＭＳＯ －ｄ６为溶 剂，ＴＭＳ为 内 标），Ｘ－４型 显 微 熔 点 仪，岛 津 ＬＣ－ １０ＡＴ高效液相色谱仪。所用试剂均为市售化学试剂。
２．２ 化合物的合成与表征
２．２．１ 化合物 ６的合成 ２Ｌ三颈瓶中加入 ２，３－二氯吡啶 １４７ｇ（１ｍｏｌ），工业酒精
１Ｌ三颈瓶中加入上步制得的化合物 ５１３４．５ｇ（０．５ｍｏｌ）、 ＰＯＢｒ３１７０ｇ（０．６ｍｏｌ）、乙腈 ６００ｍＬ，回流反应 ２ｈ，减压蒸馏乙 腈后，用饱和碳酸钠溶液将剩余反应液调至中性，再用 １２００ｍＬ 乙酸乙酯分三次萃取，得 １５４ｇ，纯度为 ９７．４８％，收率 ９３％，熔 点 ５５～５７℃。 ２．２．４ 化合物 ３的合成
４００ｍＬ，３６０ｍＬ８０％（５．７ｍｏｌ）的水合肼，搅拌回流反应 ２０ｈ， 冰水冷却，过滤，滤饼工业酒精打浆，干燥得 １３９．１ｇ，纯度为 ９９．１８％，收率 ９７％，熔点 １６２～１６４℃。 ２．２．２ 化合物 ５的合成
１Ｌ三 颈 瓶 中 加 入 ４００ｍＬ的 无 水 乙 醇，乙 醇 钠 ４０．８３ｇ （０．６ｍｏｌ）。回流状态下加入上步反应制得的化合物 ６５７．４ｇ （０．４ｍｏｌ），快速滴加马来酸二乙酯 ８２．６ｇ（０．６ｍｏｌ），回流反应 ３０ｍｉｎ，常压蒸乙醇 ３５０ｍＬ，用 ３０ｇ冰醋酸将 ｐＨ值调至 ５．５，加 水 ３００ｍＬ，低温析晶，过滤，滤饼用 ３０％乙醇洗涤，干燥得黄色 沙状 固 体 ６４．５６ ｇ，纯 度 为 ９６．７８％，收 率 ６０％，熔 点 １３５ ～１３７℃。 ２．２．３ 化合物 ４的合成
１Ｌ三颈瓶中加入上步制得的化合物 ３１６４．５ｇ（０．５ｍｏｌ）， ４ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠溶液 ３００ｍＬ，乙醇 ２００ｍＬ。于 ４０℃ 搅拌反 应，待反应液澄清后，用 ６ｍｏｌ／Ｌ盐酸调至 ｐＨ至 １，过滤干燥得 ７１．２５ｇ，纯 度 为 ９９．１５％，收 率 ９５％，熔 点 １９９～２００℃。１Ｈ －
１Ｌ三颈瓶中加入上步制得的化合物 ４１６５．５ｇ（０．５ｍｏｌ）， ４ｄＯ４３５ｍＬ、乙腈 ４００ｍＬ，分三批加 入 过 硫 酸 钾 １６２ｇ（０．６ ｍｏｌ），搅拌回流反应 ４ｈ，减压蒸馏乙腈后，倾入 ８００ｍＬ水于剩 余反应液中，析出固体，过滤，滤饼水洗，干燥得 １４８ｇ，纯度为 ９９．１０％，收率 ９０％，熔点 １２０～１２１℃。 ２．２．５ 化合物 ２的合成
第 １７期
陆昕豪，等：氯虫苯甲酰胺的合成研究
·６３·
氯虫苯甲酰胺的合成研究
陆昕豪，高 赞，陈晓莉，王贺成，闫家选，徐 伟
（南京理工大学 泰州科技学院 药学院，江苏 泰州 ２２５３００）
摘要：以 ２，３－二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴代、氧化、水解，最后与 ２－氨基 －５－氯 －Ｎ，３－二甲基苯甲酰胺经酰胺化反应可得到 氯虫苯甲酰胺，产品质量分数大于 ９６％，总收率为 ４２．５７％（以 ２，３－二氯吡啶计）。 关键词：氯虫苯甲酰胺；杀虫剂；合成 中图分类号：ＴＱ４５３．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）１７－００６３－０２
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＣｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ
ＬｕＸｉｎｈａｏ，ＧａｏＺａｎ，ＣｈｅｎＸｉａｏｌｉ，ＷａｎｇＨｅｃｈｅｎｇ，ＹａｎＪｉａｘｕａｎ，ＸｕＷｅｉ
（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＴａｉｚｈｏｕＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔａｉｚｈｏｕ ２２５３００，Ｃｈｉｎａ）
氯虫苯甲酰胺，商品名为：康宽，由美国杜邦公司于 ２０００年 开发的一种新型 高 效、低 毒 的 邻 甲 酰 氨 基 苯 甲 酰 胺 类 杀 虫 剂， 属鱼尼丁受体活化剂类杀虫剂 。 ［１－３］ 自氯虫苯甲酰胺上市以 来，广泛应用在水稻、大豆、棉花、果蔬等农作物上，优良的杀虫 效果使其成为杜邦的明星产品，全球第一大杀虫剂。２０１４年， 氯虫苯甲酰胺在全球的销售额高达 １４．８０亿美元，２００９～２０１４ 年销售额年均增长率超过 １０％。鉴于氯虫苯甲酰胺在中国专 利将在 ２０２１年 ３月到期［４－５］，现对其合成工艺进行优化改进有 着现实意义。氯虫苯甲酰胺结构式如下
收稿日期：２０１９－０６－０５ 作者简介：陆昕豪（１９９７—），浙江杭州人，本科，研究方向：药物工艺改进；通讯作者：徐 伟（１９８４—），江苏淮安人，硕士，讲师， 主要从事药物合成工艺的研究。
·６４·
山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１９年第 ４８卷
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｕｓｉｎｇ２，３－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ，ｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｈｙｄｒａｚｉｎｏｌｙｓｉｓ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ， ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄａｍｉｄａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｐｕｒｉｔｙｏｆｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅｗａｓｍｏｒｅｔｈａｎ９６％，ａｎｄｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄ ｗａｓ４２％． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ；Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ；ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
化学名称：３－溴 －Ｎ－［４－氯 －２－甲基 －（６－甲氨羰基 苯基）－１－（３－氯 －２－吡啶）］－１Ｈ－吡唑 －５－甲酰胺；ＣＡＳ 号：５００００８－４５－７。
１ 合成路线
对文 献 及 专 利 进 行 系 统 的 调 研，最 终 确 定 了 反 应 路 线［６－７］。以 ２，３－二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴代、氧化、 水解得到关键中间体 ３－溴 －１－（３－氯 －２－吡啶基）－１Ｈ－ 吡唑 －５－羧酸，再与 ２－氨基 －５－氯 －Ｎ，３－二甲基苯甲酰胺 经酰胺化反应可得到氯虫苯甲酰胺。
２ 实验部分 ２．１ 仪器和试剂
ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥⅢ ５００ＭＨｚ核磁共振仪（ＣＤＣｌ３ 或 ＤＭＳＯ －ｄ６为溶 剂，ＴＭＳ为 内 标），Ｘ－４型 显 微 熔 点 仪，岛 津 ＬＣ－ １０ＡＴ高效液相色谱仪。所用试剂均为市售化学试剂。
２．２ 化合物的合成与表征
２．２．１ 化合物 ６的合成 ２Ｌ三颈瓶中加入 ２，３－二氯吡啶 １４７ｇ（１ｍｏｌ），工业酒精
１Ｌ三颈瓶中加入上步制得的化合物 ５１３４．５ｇ（０．５ｍｏｌ）、 ＰＯＢｒ３１７０ｇ（０．６ｍｏｌ）、乙腈 ６００ｍＬ，回流反应 ２ｈ，减压蒸馏乙 腈后，用饱和碳酸钠溶液将剩余反应液调至中性，再用 １２００ｍＬ 乙酸乙酯分三次萃取，得 １５４ｇ，纯度为 ９７．４８％，收率 ９３％，熔 点 ５５～５７℃。 ２．２．４ 化合物 ３的合成
４００ｍＬ，３６０ｍＬ８０％（５．７ｍｏｌ）的水合肼，搅拌回流反应 ２０ｈ， 冰水冷却，过滤，滤饼工业酒精打浆，干燥得 １３９．１ｇ，纯度为 ９９．１８％，收率 ９７％，熔点 １６２～１６４℃。 ２．２．２ 化合物 ５的合成
１Ｌ三 颈 瓶 中 加 入 ４００ｍＬ的 无 水 乙 醇，乙 醇 钠 ４０．８３ｇ （０．６ｍｏｌ）。回流状态下加入上步反应制得的化合物 ６５７．４ｇ （０．４ｍｏｌ），快速滴加马来酸二乙酯 ８２．６ｇ（０．６ｍｏｌ），回流反应 ３０ｍｉｎ，常压蒸乙醇 ３５０ｍＬ，用 ３０ｇ冰醋酸将 ｐＨ值调至 ５．５，加 水 ３００ｍＬ，低温析晶，过滤，滤饼用 ３０％乙醇洗涤，干燥得黄色 沙状 固 体 ６４．５６ ｇ，纯 度 为 ９６．７８％，收 率 ６０％，熔 点 １３５ ～１３７℃。 ２．２．３ 化合物 ４的合成
１Ｌ三颈瓶中加入上步制得的化合物 ３１６４．５ｇ（０．５ｍｏｌ）， ４ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠溶液 ３００ｍＬ，乙醇 ２００ｍＬ。于 ４０℃ 搅拌反 应，待反应液澄清后，用 ６ｍｏｌ／Ｌ盐酸调至 ｐＨ至 １，过滤干燥得 ７１．２５ｇ，纯 度 为 ９９．１５％，收 率 ９５％，熔 点 １９９～２００℃。１Ｈ －
１Ｌ三颈瓶中加入上步制得的化合物 ４１６５．５ｇ（０．５ｍｏｌ）， ４ｄＯ４３５ｍＬ、乙腈 ４００ｍＬ，分三批加 入 过 硫 酸 钾 １６２ｇ（０．６ ｍｏｌ），搅拌回流反应 ４ｈ，减压蒸馏乙腈后，倾入 ８００ｍＬ水于剩 余反应液中，析出固体，过滤，滤饼水洗，干燥得 １４８ｇ，纯度为 ９９．１０％，收率 ９０％，熔点 １２０～１２１℃。 ２．２．５ 化合物 ２的合成
第 １７期
陆昕豪，等：氯虫苯甲酰胺的合成研究
·６３·
氯虫苯甲酰胺的合成研究
陆昕豪，高 赞，陈晓莉，王贺成，闫家选，徐 伟
（南京理工大学 泰州科技学院 药学院，江苏 泰州 ２２５３００）
摘要：以 ２，３－二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴代、氧化、水解，最后与 ２－氨基 －５－氯 －Ｎ，３－二甲基苯甲酰胺经酰胺化反应可得到 氯虫苯甲酰胺，产品质量分数大于 ９６％，总收率为 ４２．５７％（以 ２，３－二氯吡啶计）。 关键词：氯虫苯甲酰胺；杀虫剂；合成 中图分类号：ＴＱ４５３．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）１７－００６３－０２
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＣｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ
ＬｕＸｉｎｈａｏ，ＧａｏＺａｎ，ＣｈｅｎＸｉａｏｌｉ，ＷａｎｇＨｅｃｈｅｎｇ，ＹａｎＪｉａｘｕａｎ，ＸｕＷｅｉ
（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＴａｉｚｈｏｕＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔａｉｚｈｏｕ ２２５３００，Ｃｈｉｎａ）
氯虫苯甲酰胺，商品名为：康宽，由美国杜邦公司于 ２０００年 开发的一种新型 高 效、低 毒 的 邻 甲 酰 氨 基 苯 甲 酰 胺 类 杀 虫 剂， 属鱼尼丁受体活化剂类杀虫剂 。 ［１－３］ 自氯虫苯甲酰胺上市以 来，广泛应用在水稻、大豆、棉花、果蔬等农作物上，优良的杀虫 效果使其成为杜邦的明星产品，全球第一大杀虫剂。２０１４年， 氯虫苯甲酰胺在全球的销售额高达 １４．８０亿美元，２００９～２０１４ 年销售额年均增长率超过 １０％。鉴于氯虫苯甲酰胺在中国专 利将在 ２０２１年 ３月到期［４－５］，现对其合成工艺进行优化改进有 着现实意义。氯虫苯甲酰胺结构式如下