药物缓释控释制剂的研究进展

缓控释制剂的研究进展

摘要：

目的介绍缓控释制剂类型及其国内外研究进展

方法以国内外发表的文献为依据,对缓控释制剂类型及研究进展进行分别介绍。

结果与结论目前制备缓控释制剂的技术日益完善,但仍面临一定的问题,需要进一步发展。

关键词：缓控释制剂类型国内外研究进展

1引言

随着高分子材料研究的不断发展进步，我国制药水平也不断发展。近几年来，为了提高药物的使用率、缩短患者的治疗时间及减轻用药时给患者带来的巨大痛苦，国内的许多制药厂都成立了主要以研究药物制剂为主的部门，这从一方面反映了国内药物剂型研发的水平，另一方面也促进了药物制剂的发展[1]。此类制剂药物因具有给药次数少、对患者的肠胃刺激性小、治疗时间短、使用比较安全等作用，深受患者、医生的信赖。由于缓释、控释药物制剂的应用率不断的上升，现今对缓释、控释药物制剂的要求也越来越严格。药物的一般剂型是片剂和注射剂，但多数药物不适合应用这两种剂型。对治疗糖尿病和心血管疾病的患者，若选择片剂、注射剂治疗时，当药物与血液循环融合后，会产生相对明显的血药浓度波动，出现了峰谷情况：药物刚进入体内后，血药浓度很快达到峰值，容易产生毒副作用，之后血药浓度又会快速下降，使之有效治疗浓度较低不能很好的起到治疗的效果[2]，但缓释、控释药物制剂却克服了这一现象。

2缓控释药物制剂

2.1缓控释药物制剂简介

缓控释药物是指到达体内后以一定的速度缓慢释放的药物，这样不但能达到平稳的血药浓度，避免血药浓度波动较大而带来的不良反应，而且还能减少给药的次数，增加患者服药的依从性[3]。相比于普通制剂，缓控释制剂的优点在于：

1)减少服药次数，使用方便。

对于半衰期短，或者给药频繁的药物，可以减少服药的次数，使病人服药的顺应性得到提高，方便使用。尤其对于需要长期服药的心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病患者特别适用。

2)缓慢释放，临床用药更加安全。

有利于平稳血药浓度，“减缓峰谷”现象，从而使发生不良药物反应的频率和严重程度得以降低，临床用药更为安全。

3)缓慢释放，增强药物的有效性。

药物在口服后释放出有效成分的速度缓慢，吸收速度也较恒定，药物作用时间维持较长。

4)药物化学稳定性增强。

在贮存期间，某些药物的常规制剂往往容易失效变质，或者被胃酸破坏，而将其制成缓控释制后，可以定时、定位地加以释放，稳定性可以有效提高。

2.2缓控释制剂分类

目前缓控释制剂发展迅速，种类也多种多样，但较常见的为以下几种类型：口服缓控释给药系统、粘膜给药系统和透皮给药系统。

2.2.1口服缓控释给药系统

口服缓控释给药系统即指经口服延缓、控制药物释放或吸收的一类药物制剂。口服缓控释制剂的发展重点为每日给药一次，适于制备成缓控释制剂的药物范围广泛，而且随着现代制剂技术的发展和临床的需要，一些传统观念上认为不适于制备成缓控释制剂的药物，如抗

生素类、成瘾性药物和半衰期很短或很长的药物，也被制成缓释或控释制剂[4]。口服缓控释制剂大致分为定速、定位、定时三种释药类型。

定速释放技术

定速释放技术是指制剂以一定速率在体内释放药物，基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定时间内能使药物释放和吸收速率保持恒定[5]，而与本身的代谢速率相关。定速释放可减少血药浓度的波动情况，保持较长的药用时间，减少了服药次数。可借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放，如双凹形带孔包衣片、迭层扩散骨架片、环形骨架片等。定速释放制剂系制剂以一定速率在体内释放药物。该速率与体内药物的吸收速率可能有一定相关性,但并不一定与之相等[6]。

定时释放技术

定时释药可根据患者胃肠吸收的特点和病情的最佳治疗时间释放需要量的药物，使药物发挥最佳的治疗效果[7]。定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物。针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。

定位释放技术

定位释放可增加药物在特定部位的吸收，从而可增加局部治疗的作用。服药后药物在口腔或胃肠道需要的部位滞留较长的时间，并释放出一定量的药量，增加了特定部位对药物的吸收[8]，以达到增加局部治疗的作用。此技术可利用一些比重小于水且具有高黏性的材料，也可使制剂在胃内滞留一定时间并定速释放。胃内滞留系统有：胃内膨胀系统、胃漂浮系统、生物粘附系统等[9]。小肠定位给药系统(如肠溶制剂)只有在小肠时才会释放药物，可减少药物在胃内的降解，也可减少药物对胃的刺激[10]，同时提高了药物的治疗效果。

2.2.2粘膜给药系统

粘膜给药系统主要是指使用合适载体将药物与腔道粘膜表面紧密接触，发挥局部或全身作用的一类制剂。它包括口腔粘膜给药、鼻腔粘膜给药、眼部粘膜给药、肺部粘膜给药、直肠粘膜给药、阴道子宫粘膜给药等。口腔粘膜给药系统，颊部血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，快速起效、可避免首过作用，提高药物生物利用度，可用于局部治疗和发挥全

身作用。鼻腔粘膜给药系统药物由鼻腔毛细血管进入体循环，吸收快，并可避免首过作用，提高大分子和生物技术类药物的吸收是鼻腔吸收研究的主要方向。眼部粘膜给药系统解决常规滴眼剂药物流失大、给药频繁、生物利用度低、眼后段疾病给药困难等缺点，可用于局部治疗和发挥全身作用。肺部粘膜给药系统吸收面积大，起效快，可避免肝脏首过作用，提高药物的生物利用度。直肠粘膜给药系统酶活性低，p H近中性，吸收后直接进入体循环，避免药物首过作用，发挥药效快，可用于局部治疗和发挥全身作用，减少用药剂量和药物毒副作用。阴道子宫粘膜给药系统可发挥局部治疗作用，使给药剂量减少，副作用降低。

2.2.3透皮给药系统

透皮给药系统是指经皮给药敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。与常用普通剂型比较，TTDS具有一系列优点：避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用；延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异。透皮吸收促进剂的种类可分为表面活性剂类、二甲亚矾类、氮酮类化合物、醇类化合物等。

2.3在缓控释制剂中常用辅料的研究进展

药剂工业的发展在很大程度上依赖于药物辅料的进展。在缓控释制剂中常见的辅料有多糖水凝胶、果胶及果胶钙、聚维酮、卡波普及乙基纤维素等。

1)在缓控释制剂中多糖水凝胶的应用

水凝胶是一些高聚物或共聚物对大量水分子进行吸收后形成的溶胀交联状态的半固体，其结构呈现三维网状。与其他高分子聚合物不同的是，水凝胶溶胀性能显著，其原因在于水凝胶中有大量的亲水基团存在，所以可以吸收并保持大量的水分，不仅增加重量而且增大体积。对于低分子溶质，水凝胶的透过性也很高，自身具有优良的生物相容性和可降解性而且容易合成。水凝胶的结构可以使用化学修饰的方法进行改变，从而使凝胶的溶胀度得到调控。近年来，医学界越来越关注水凝胶的研究，人们以水凝胶为载体，利用某种特殊手段控制、调节凝胶内药物的扩散和释放速率，研制出新型的脉冲、触发式释放和控释给药系统，从而实现了定位释放化学和蛋白质多肽类药物。