盐酸沃尼妙林

动物专用抗生素
延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林的研究
应用
赵才兵于文光杨茂锋山东胜利股份有限公司2012年3月23日，美国纽约曼哈顿联邦法院西奥多〃卡茨(The odoreKatz)法官作出判决，要求美国食品药品监督管理局(FDA)采取
措施禁止在动物饲料中使用常用抗生素，以应对潜在的食物安全问题。

抗生素耐药性等问题再次被推上风头浪尖。

截短侧耳素衍生物——延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林是动物专用抗生素，对支原体、胸膜肺炎防线杆菌、螺旋体、胞内劳森菌和部分革兰氏阳性菌有良好的抗菌活性，同时该药在动物物体内吸收迅速、靶组织药物浓度较高、分解代谢较为完全、基本没有环境危害，在养殖体系的疾病防控中具有重要的作用。

一、理化性质
延胡索酸泰妙菌素（Tiamulin hydrogen famarate）是泰妙菌素的延胡索酸盐，白色或类白色结晶性粉末；吸入能够产生强烈的刺激、味苦；在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在丙酮中略溶，在已烷中几乎不溶；比旋度+24°~+27°；pH值3.1~4.1；分子量601，分子
式为C28H47NO4S²C4H4O4。

盐酸沃尼妙林（Valnemulin hydrochloride）是沃尼妙林的盐酸盐，白色或类白色无定型粉末；味苦、刺激性较强；在水、乙醇中易
溶，在叔丁基甲醚中几乎不溶；比旋度+15.5°~+18.0°，pH在3.0
~6.0之间；分子量601，分子式 C31H53ClN2O5S。

二、作用机理
盐酸沃尼妙林和延胡索酸泰妙菌素属于双萜烯类化合物，且具有三环刚性结构，其最重要的特征是具有八元环。

Egger（1976）通过
合成的66 种不同截短侧耳素衍生物的比较和研究，截短侧耳素分子中五元环上的羰基和C-11 位上的羟基对其活性来说是必需的；环外乙烯基的氢化产物与其含未饱和功能基团的母体物质具有相同的活性；C-14 位上带有未酯化的游离羟基基团的化合物无抗菌活性；C-14 位上酰基的性质对衍生物抗菌活性的产生及强弱具有重要的意义。

盐酸沃尼妙林和延胡索酸泰妙菌素均是C-14 位侧链基团截短侧耳素衍生物。

Poulsen(2001)盐酸沃尼妙林和延胡索酸泰妙菌素与病原微生物
核糖体上的23S RNA的V区相互作用，阻止肽基转移酶正确定位于t RNA的CCA-末端，从而抑制病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。

三、毒理学研究
延胡索酸泰妙菌素的一般毒性试验结果显示, 小鼠、鸡的经口L D50分别为1.58 g/ kg 和2.19 g/ kg，按毒理学分级为低毒；蓄积系数K>5，为弱蓄积性。

盐酸沃尼妙林的一般毒性试验结果显示，小鼠和大鼠的经口的L D50分别为1.3744g/kg和1.611g/kg，按毒理学分级属低毒。

四、药效学研究
泰妙菌素和沃尼妙林对支原体属、螺旋体属、胞内劳森菌、革兰氏阳性菌（如葡萄球菌、链球菌、隐秘杆菌属）等，有较强的作用，但是对革兰氏阴性菌作用较弱（多杀性巴氏杆菌, 克雷白氏杆菌属、嗜血杆菌、梭形杆菌属、弯曲杆菌和类杆菌属) 。

临床主要用于由支原体、螺旋体、猪胸膜放线杆菌和胞内劳森菌等病原微生物引发的慢性呼吸道病、痢疾、回肠炎、结肠炎等疾病。

对胞内劳森菌的最小抑菌浓度范围、MIC 50和MIC 90
胞内劳森菌专性细胞内寄生，主要侵入回肠、盲肠和结肠近端细胞，破坏肠道黏膜，造成增生性回肠炎，该病原菌对泰妙菌素和沃尼妙林敏感，Wattanaphansak et
al (2009) 完成了对胞内劳森菌的细胞内最小抑菌浓度的分析，见表1 。

表1 对胞内劳森菌的细胞内最小抑菌浓度值
Antimicrobia 抗
生素
MIC 50 (µg/ml) MIC 90 (µg/m l) Range (µg/m l) Tiamulin 泰妙菌素
≤0.125
≤0.125 ≤0.125 Valnemulin 沃尼
妙林
≤0.125
≤0.125 ≤0.125
盐酸沃尼妙林在动物体内残留量较低，盐酸沃尼妙林是我国二类新药，农业部规定的猪肌肉、肝脏、肾脏最高残留量(MRLs)是50、5 00、100μg/kg。

EMEA(2002)报道，诺华对沃尼妙林在肾脏、肝脏、肌肉、皮肤和脂肪中的残留进行了系统的研究，正常用药后1天，上述组织中的药物残留均低于最高残留量要求，建议猪休药期为1天。

七、临床应用
延胡索酸泰妙菌素的应用及效果
米同国等（2011）年研究延胡索酸泰妙菌素可溶粉对人工感染鸡慢性呼吸道病的治疗效果，证明可溶性粉对鸡毒支原体MG S6 株、多杀性巴氏杆菌及金黄色葡萄球菌CMCC26112均有较强的抑菌作用，能有效控制鸡慢性呼吸道病及继发细菌感染。

用推荐的最高剂量的5倍给药未见不良反应，应用125~250mg/L 延胡索酸泰妙菌素可溶性粉给鸡混饮治疗鸡慢性呼吸道病安全有效。

陈凤梅等(2005)以人工诱发鸡毒支原体和大肠杆菌混合感染为模型，分别按312.5、468、625 mg/L延胡索酸泰妙菌素及500mg/L酒石酸泰乐菌素给病鸡饮水给药，连用5天。

结果表明，延胡索酸泰妙菌素大剂量组能有效地降低气囊损伤度，比泰乐菌素提高饲料转化率更显著。

梁小军等（2002）用泰妙茵素治疗绵羊肺炎霉形体病，用饮水、拌料饲喂、肌注3种方式，分别按1.2mg/kg、1.1mg/kg、1.0mg/kg体重给药。

疗效显著，几个羊场用它治疗本病，经过l～2个疗程后临床症状消失。

比传统治疗本病用四环素、土霉素、庆大霉素、卡那霉素及恩诺沙星、单诺沙星、氧氟沙星等疗效更加显著。

曹继军等（2007）等研究延胡索酸泰妙菌素预混剂对猪胸膜肺炎肺炎的疗效，结果表明，对胸膜肺炎放线杆菌血清Ⅰ型的MIC为16u g／ml，和磷酸泰乐菌素相当, 用延胡索酸泰妙菌素预混剂治疗猪传染性胸膜性肺炎时，推荐给药剂量为每1000 kg饲料添加100~200 g (以有效成分计)，连续7天。

中华人民共和国兽药典（2010年版）指导用药量是，延胡索酸泰妙菌素可溶性粉混饮，猪45~60mg/L，连用5日，鸡 125~250mg/L，连用3日，休药期猪7日，鸡5日；延胡索酸泰妙菌素预混剂混饲，猪40~100g/1000kg，连用5~10日，休药期5日；泰妙菌素注射剂肌注，猪10~15mg/kg.bw/次，1日1次，连用3日。

盐酸沃尼妙林的应用及效果
盐酸沃尼妙林防治由痢疾螺旋体引起的猪痢疾，治疗量为每千克饲料75mg，预防量为25mg。

按每千克饲料含50、75、100和 150mg 盐酸沃尼妙林量给药，以100mg/kg的泰妙菌素作对照试验进行防治猪痢疾试验，结果表明100mg组和150mg组分别在第4天和第5天病情有所减轻，并得出盐酸沃尼妙林治疗猪痢疾的最佳剂量为75mg/kg。

该剂量组在治疗终期，试验猪只无任何疾病的临床症状。

盐酸沃尼妙林的田间试验结果显示，按75mg/kg连续给药7天，可有效治疗猪痢疾，感染猪痊愈后若不发生再次感染，生长和饲料转化率正常。

预防试验显示，盐酸沃尼妙林25mg/kg可以有效预防猪痢疾发生，给予如上所述的剂量试验猪只均未出现不良反应。

盐酸沃尼妙林可有效防治由肺炎支原体引发的猪喘气病, 根据E MEA(2002)资料显示，425~250mg/kg盐酸沃尼妙林防治猪喘气病，生长率提高了6%~13%、饲料转化率提高40%，此外肺部病变积分减少了约40%，大多数损伤都有所减轻。

盐酸沃尼妙林对结肠菌毛样短螺旋体十分敏感，浓度为25ug/mL 时不管是对人工感染的猪螺旋体性结肠炎还是自然发病的都非常有效，并可减少结肠菌毛样短螺旋体在肠道内的定植，也能减少感染猪只向体外排菌达97%~100%，减轻了临床症状，改善了体增重和饲料转化。

2ug/mL的盐酸沃尼妙林可明显抑制体外培养的胞内劳森菌的生长，若按75或125mg/kg饲料给药，虽然盐酸沃尼妙林并不能完全清除体内的胞内劳森菌，但它可明显减轻增生性肠炎的临床症状，并抑制感染、控制腹泻并可减轻由增生性肠炎造成的猪只体重降低。

和其他药物的配伍
本药物与强力霉素、硫酸粘菌素、阿莫西林、金霉素、磺胺类药物、喹诺酮类等配伍可取得协同作用。

与林可霉素、红霉素、泰乐菌素、维吉尼亚等同用，由于竟争作用位点相同而导致减效。

治疗量的泰妙菌素与聚醚类抗生素并用时，因聚醚类抗生素的代谢水平下降, 而出现蓄积性中毒反应，但是预防量的泰妙菌素不会产生中毒反应。

沃尼妙林和聚醚类抗生素并用的研究还未见报道。

同其他抗生素在临床应用的比较
延胡索酸泰妙菌素防治胞内劳森菌，和林可霉素、泰乐菌素的比较，结果显示平均日增体重分别增加4.5%和7.2%；育肥期分别减短
ADG improvement
+8.8% 3.6%（平均日增重）
FCR
-6.3%-4.4%饲料转化率
Higher carcass we+6.5%+5.1%
ights
(屠宰重量)
Improvement in RO
47.3%26.2%
I
（投资回报率）
Reduction in lung
lesions (slaught
-36.4%46.6% ered pigs)
（屠宰猪肺部病灶）
Tiamulin泰妙菌
素0.008 1.0≤0.004 to
>256
Valnemulin沃尼
妙林0.008 1.0≤0.004 to
64
Tylosin泰乐菌素0.016 4.00.008 to >256
Tiamulin泰妙菌素0.1250.25≤0.004 to
>0.5
Valnemulin沃尼妙
林0.0080.008≤0.004 to
0.016
Tylosin泰乐菌素0.0310.620.008 to 0.2
5
延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林粉末能够对呼吸系统产生刺激、有非常明显的苦味，同时盐酸沃尼妙林在自然环境的稳定性较差。

为保护使用者的安全、增加动物应用的顺应性，提高药物的稳定性，该药物的预混剂不再只是满足和载体、稀释剂进行简单的混匀，而是结合制剂新技术，已经研制出了一些新制剂形式：浙江升华拜克股份有限公司研究出延胡索酸泰妙菌素固体分散体产品；韩静等（2008）年进行了延胡索酸泰妙菌素掩味微囊的制备及其性质的研究；江苏赛奥生化有限公司用聚乙烯醇包埋延胡索酸泰妙菌素晶体获得延胡索
酸泰妙菌素微囊；施瑞客（天津）生物技术有限公司用延胡索酸泰妙菌素、柠檬酸和碳酸氢钠等辅料研发了延胡索酸泰妙菌素泡腾颗粒（2 010）等。

广东大华农动物食品保健品股份有限公司完成盐酸沃尼妙
林肠溶微丸的制备；青岛科技大学完成沃尼妙林油性注射剂的制备和研究；河北远征药业有限公司完成盐酸沃尼妙林包衣颗粒产品的上市；西北农林科技大学欧阳五庆教授成功制备沃尼妙林纳米乳制剂；北京大北农科技集团股份有限公司成功开发出沃尼妙林的脂质体等。

泰妙菌素和沃尼妙林发挥药效的主要组织学部位是回肠、结肠和肺脏，如何实现药物在该组织中更高的药物浓度，发挥更加突出的防治效果；同时降低其它组织部位的药物浓度，减轻药物对其产生的影响；合理利用药物代谢的相互作用，减慢及减少其在胃肠道、肝脏中的代谢，延长药物的有效作用时间。

这仍将是延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林制剂学研究的重点，对节约社会资源、提高临床应用效果、提高食品安全有重要的作用。