化疗相关性恶心呕吐防治-张广林

止吐药物
片剂 1mg
胶囊 1mg
注射液
静脉用法
昂丹司琼
格拉司琼
4mg/8mg 8mg 10mg
-----
4mg/8mg
1mg/3mg
NS/入壶iv
NS/5%GS
阿扎司琼
托烷司琼
----5mg
10mg 0.3mg
NS iv
2mg/5mg NS/林格/5%GS
雷莫司琼 0.1mg
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利用放射性配体研究证实： 所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性与 5-HT3受体相结合。 昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼可直 接与5-HT3受体相结合，而与 5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受 体、毒蕈碱受体及组胺受体H1均无 结合。
临床应用
多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治治疗 所致急性呕吐方面有限率高、耐受性好，因 此目前作为治疗急性呕吐的常用药物。 在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的 疗效，如化疗药物致吐性强弱、药物剂量、 用法，患者方面的因素包括既往是否接受过 化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中 DDP是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过 50mg/m2时，不用止吐药时90%出现急性呕 吐。
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方案在预防高、中致吐风险药物导致的急性和迟发
性呕吐时疗效更佳，而且不加重副作用。
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止吐辅助药：苯二氮 类（劳拉西泮和阿普唑仑）和抗组
胺药（苯海拉明）</p><br/><p>新指南推荐，劳拉
西泮和苯海拉明是有用的止吐辅助药，但不推荐单 独应用。
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高致吐风险药：
临床疗效评价标准:
• 有效率RR = 完全控制（CR）率+部分控制 （PR）率 • 完全控制指化疗后24小时内无呕吐发生； • 部分控制指24小时内呕吐1~2次。
• 中度致吐性药物所致恶心呕吐的 治疗
5-HT3受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的 恶心呕吐明确有效。 单药 完全控制率 昂丹司琼 44%~83% 格拉司琼 50%~76% 托烷司琼 75%
2. 预防迟发性呕吐的止吐药
普胺和5-HT3受体拮抗剂多项试验证实了口服甲氧氯普胺和地塞米松联合应用预 防迟发性呕吐的疗效，而5-HT3受体拮抗剂的疗效尚存在争议。3. 迟发性呕吐 的预防建议：高致吐风险药：所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者 ，推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物预防迟发性呕吐，不再推荐5-HT3受体 拮抗剂和地塞米松二药联合。
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NK1受体拮抗剂（阿瑞吡坦）NK1受体是速激肽P物
质的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物
实验证明，P物质能诱发呕吐，而特异性阻断该受体 的药物能预防所有试验性致吐刺激物（包括顺铂） 导致的呕吐。阿瑞吡坦是第一个得到广泛应用的该 类药物。多项临床试验证明，含有阿瑞吡坦的止吐
肿瘤患者止吐药应用指南
• 1999年，美国临床肿瘤学会（ASCO）制定了基于 循证医学的肿瘤患者止吐药应用指南（下称原指南 ）。2006年，ASCO修订委员会全面回顾和分析了 1998年至2006年2月期间发表的相关文献和数据，对 原指南进行了修订。新指南发表于2006年6月20日的 J Clin Oncol[2006， 24（18）： 2932]。 新指南建议，临床医师应根据患者的呕吐风险分级 及其他特征应用相应的止吐药。
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不良反应
• 最常见不良反应： 头痛、便秘、腹泻、轻度转氨酶升高。 过量出现幻视和血压升高。
用法用量
• 中度致吐性化疗恶心呕吐防治： 昂丹司琼8mg，iv化疗前30分钟， 如仍有呕吐可口服4~8mg； 或昂丹司琼4~8mg 口服，bid，第二 天在使用一次。
重度致吐性化疗恶心呕吐的防治：
与地塞米松合用
• 5-HT3受体拮抗剂与DXM合用可提高RR。DXM是 一种肾上腺皮质激素，其止吐作用机制是通过干扰 胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。 • 单用10mgDXM止吐作用优于安慰剂治疗，对中度致 吐性药物引起的恶心呕吐疗效优于胃复安。 国外研究表明，昂丹司琼、DXM合用与单用昂丹司 琼疗效分别为91% 和64%。 • 结论：中重度化疗可联合应用5-HT3受体拮抗剂和 DXM以提高疗效。
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格拉司琼3mg，化疗前30分钟iv qd，最大剂量 9mg/24h，口服剂量1mg，bid或2mgqd。 托烷司琼5mg,化疗前30分钟iv，qd。口服剂量 5mg/次，饭前1h，qd。 雷莫司琼0.3mg，化疗前20分钟iv，qd。总量不超 过0.6mg。 阿扎司琼10mg，化疗前20分钟iv，qd。对肾功能 不良或老年患者适当减量。
• 昂丹司琼8mg，化疗前30分，iv，疗后 4h、8h iv。化疗第2天，昂丹司琼8mg po，bid； • 昂丹司琼8mg+DXM10~20mg，化疗前 20~40分钟iv，如下午还有呕吐，昂丹 司琼8mg，iv；化疗第2天昂丹司琼 4~8mgpobid。酌情与胃复安、苯海拉 明、安定等药物合用增强止吐疗效。
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迟发性呕吐（化疗24小时后发生的呕吐）
1. 导致迟发性呕吐的化疗药 迟发性呕吐最早在接受顺铂化疗的患者中发现，直 到最近才在接受其他化疗药的患者中发现。化疗后最初24小时内发生的呕吐预 示着极有可能发生持续呕吐或在化疗24小时后发生呕吐。 地塞米松预防迟发性呕吐的疗效已获临床试验证明，而且便于口服给药，价格低 廉，能增加接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。地塞米松作为止吐药通常 应用2~4天，一般不会导致肾上腺功能低下，有临床意义的高钾血症和失眠亦很 少发生。对于顺铂引起的迟发性呕吐，地塞米松应该作为止吐方案的一部分， 除非有绝对的禁忌证存在。 阿瑞吡坦 多项试验证明，阿瑞吡坦能够有效地预防顺铂导致的迟发性呕吐。甲氧氯
肿瘤化疗相关性恶心 呕吐的防治
肿瘤科
张广林
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化疗引起的恶心呕吐是癌症患者最为 恐惧的不良反应，对恶心呕吐控制不足 会产生一系列相关的并发症，如脱水、 电解质紊乱等。恶心呕吐还可显著影响 患者的生活质量，严重的恶心呕吐会导 致患者拒绝接受进一步化疗。
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化疗引起的恶心呕吐可分为急性反应、延迟性 反应和预期性反应三类。 急性反应是指化疗结束后24小时以内发生的 恶心呕吐； 延迟性反应是指24小时以后发生的反应；
预期性反应指既往接受过化疗的患者受到视觉 味觉、嗅觉以及环境等多种与以往化疗相关 刺激的影响而出现的恶心呕吐反应。
1987年开发出第一代高选择性 5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗 剂昂丹司琼，一批拮抗剂衍生物 相继问世，如格拉司琼、托烷司 琼、雷莫司琼、阿扎司琼等。
Navari等进行一项双盲、随机、平行对照研 究 • 用法：格拉司琼10μg/kg或40μg/kg，单次iv 昂丹司琼 0.15mg/kg，化疗前30m、化疗后 4h、8h分别iv • 结果：两组RR率47%、48%和51%；患者 恶心发生率基本相当。
• 延迟性反应的治疗 • 5-HT3受体拮抗剂对延迟性呕吐控制率低 于50% • 意大利止吐研究组：昂丹司琼单用或合用 DXM对延迟性呕吐作用。 • 结果：单用DXM对中度致吐性药物引起的 延迟性恶心呕吐的作用与昂丹司琼相当。分 析表明：控制延迟性恶心呕吐最好办法是控 制好急性恶心呕吐。
以顺铂为例，如果不用止吐药，99%以 上的顺铂使用者可发生呕吐。迄今为止 的研究表明，如果一个止吐药能很好地 预防顺铂所致呕吐，那么它也可以有效 预防其他化疗药物所致呕吐。因此，对 于其他没有经过临床试验的高致吐风险 药物，新指南推荐应用与顺铂相同的止 吐方案。
临床应用
多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治治疗 所致急性呕吐方面有限率高、耐受性好，因 此目前作为治疗急性呕吐的常用药物。 在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的 疗效，如化疗药物致吐性强弱、药物剂量、 用法，患者方面的因素包括既往是否接受过 化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中 DDP是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过 50mg/m2时，不用止吐药时90%出现急性呕 吐。
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5-HT3受体拮抗剂（多拉司琼、格拉司琼、昂丹司
琼、帕洛诺司琼和托烷司琼）： 数项研究显示，各
种5-HT3受体拮抗剂在预防化疗后急性呕吐和迟发 性呕吐方面的疗效和安全性相似，可互相替代，所 以新指南没有推荐要首选其中的任何一种。皮质类 固醇激素（地塞米松和甲泼尼龙）： 皮质类固醇激
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中致吐风险药：对于接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患
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一、急性呕吐（治疗24小时内发生的呕吐）
1. 抗肿瘤药物的致吐风险分级抗肿瘤药物根据其导致呕吐的风险 进行分级。最近肿瘤支持治疗多国协作组织（MASCC）已 根据现有临床试验数据把抗肿瘤药物分为四个致吐风险级别 。2. 高治疗指数止吐药 包括5-HT3受体拮抗剂、皮质类固醇 激素（如地塞米松）和NK1受体拮抗剂（如阿瑞吡坦）。 NK1受体拮抗剂是原指南发表后新研发的一类止吐药，阿瑞 吡坦是其中第一个获得批准应用的产品。这三类止吐药疗效 好，正确应用时没有明显的副作用，联合用药也很安全。
高致吐风险药化疗前应联合应用5-HT3受体拮抗剂、地
塞米松和阿瑞吡坦。以顺铂为例，如果不用止吐药
99%以上的顺铂使用者可发生呕吐。迄今为止的研
究表明，如果一个止吐药能很好地预防顺铂所致呕 吐，那么它也可以有效预防其他化疗药物所致呕吐
因此，对于其他没有经过临床试验的高致吐风险药
物，新指南推荐应用与顺铂相同的止吐方案。
• 重度致吐性药物所引起恶心 呕吐的治疗
单药 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 CR率 46%~58% 46%~70% 47%~73%
• 多组随机、双盲研究对比几种不同5-HT3受 体拮抗剂防治强致吐性药物所引起的恶心呕 吐，结果：几种药物RR率相似。 • 张频等一项开放的、多中心、自身交叉研究 雷莫司琼与格拉司琼预防DDP化疗引起的胃 肠反应的临床研究 单 药 急性呕吐CR 急性恶心RR 雷莫司琼 72.1% 59 % 格拉司琼 59 % 54.1% • 提示：两药对急性胃肠反应疗效相似，对第 2、3天胃肠反应CR率相当。
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中致吐风险药：接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者应
联用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦。接受其他中 致吐风险药化疗的患者应联用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松
低致吐风险药：接受低致吐风险药化疗者应给予地塞米松8 mg
止吐。
极低致吐风险药：与原指南相同。化疗前不必常规应用止吐药 对既往用药后呕吐控制不佳的患者，可于化疗前提前个体化 给予止吐药。单次应用地塞米松8 mg、口服甲氧氯普胺或吩 噻嗪是常用方案。
药理学及作用机制 • 细胞毒性药物引起的恶心呕吐主要由于这些 药物导致消化道黏膜损伤，尤其是回肠黏膜 损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而 兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化 学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。 • 5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性阻断消化 道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从 而具有抗呕吐作用。
素用于预防化疗所致呕吐时也有很高的治疗指数，
是最常用的止吐药之一。单剂应用适合于接受低致 吐风险药物化疗者。
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皮质类固醇激素与5-HT3受体拮抗剂和阿瑞吡坦三药联
用对接受高、中致吐风险药化疗者具有独特疗效。
有关地塞米松的研究最多。新指南推荐，在等效剂 量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性， 可互相替代。推荐每天单次给药。
• 研究1：口服昂丹司琼片8mg/d与格拉司琼 1mg/d治疗中度致吐性恶心呕吐 在预防急性 呕吐方面 格拉司琼有效率稍高，CR率及减 少恶心发生率均优于昂丹西琼。 • 研究2：口服格拉司琼与静脉用昂丹司琼治 疗初治癌症患者中度恶心呕吐的疗效 单药 24h控制率 48h控制率 格拉司琼 73% 71% 昂丹司琼 59% 59% • 提示：口服给药与静脉给药在防治中度致吐 性化疗所引起的恶心呕吐方面疗效相当。