临床适应性设计与药物评价的考虑

◇专论◇

中国临床药理学与治疗学

中国药理学会主办

C N 3421206ΠR ,ISS N 100922501

E 2mail :ccpt96@

2008Jan ;13(1):1-5

2007212224收稿　2008201205修回E 2mail :zhaoch @

临床适应性设计与药物评价的考虑

赵超

国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038

摘要　本文从药品评价的角度,对目前国际十分倡导的适应性设计阐述个人的认识,以及对一些问题的看法。合理地运用适应性设计不仅可以节省临床试验的研发时间和资金投入,而且也能为受试者带来利益。但是,如何保障适应性设计是在科学的基础上得到贯彻,取决于一系列的保障措施。目前形势下,应该是选择有代表性的品种,摸索和总结我国开展适应性设计的经验。适应性设计并不是新东西,而是我们对待临床设计变更的思想更新了。关键词　适应性设计;中期分析;独立的数据管理委员会;临床生物统计

新药上市前的临床试验是一门操作性很强的试验科学,在设计临床试验方案时,临床生物统计专家与临床专家经常为随机、盲法和如何确定对照方式的过程细节与数学模型之间的转化进行商讨,确定数据处理方式和程序内容,然后在计算机

上进行模式锁定[1]

。在其后的临床方案执行中,修订临床方案或数据处理的模式,将会带来临床结果真实性的偏移,给评价临床试验结果带来负面的影响。适应性设计的思想正是基于纠正这些偏差的考虑,保证临床试验的真实客观和临床数

据的独立与完整[2-4]

。

根据《药品注册管理办法》[5]

第十三章第一百

五十四条(三)、

(四)项内容说明:研究项目设计和

实施不能支持其药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的,申报资料显示其申请药物安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的,药物注册申请不予批准。因此,修订临床方案或数据处理的模式,不能干扰评价药物的安全性、有效性。

随着国际新药研发周期的风险加大,新药临床试验成本的提高,合理缩短临床研发周期和降低临床试验成本的需求日益强烈,使发展商不能满足传统的按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期开展临床试验的模式。临床试验方案适应性设计就是为适应这种降低风险的需求提出的一套理论,从九十年代开始呼声渐起,到今年底,要求临床适应性设计的呼吁已经是国际上的普遍声音。了解和认识适应性设计的基本理念,同时提出药品评价对这种设计的考虑,正是本文的目的。

1　临床试验适应性设计的由来及其定义

随着新药开发和上市成本不断增大,尤其在最受关注的伦理和安全性方面,即使根据相当完美的前期研究(如I 、II 期临床试验),确证性临床

赵超,理学博士,副研究员,国家食品药品监督管理局药品审评中心的项目负责

人,一直负责生物制品心肾、内分泌品种的综合审评和技术评价,特别在溶栓药、糖尿病药物、骨质疏松和自身免疫性疾病的生物制品评价方面,始终较关注国际前沿研究动态,并在审评的具体技术尺度把握上,注意将临床药理学的基础认识与临床试验和药品生产的保障相联系,使药品上市前的利弊评价更赋前瞻性。在生物大分

子的结构与作用机制的关系上,多年来结合新生物制品的审评经验,取得了部分研究成果。

・

1・

试验的设计在研究跨度达数年的III期研究中仍可能遇到非预期的结果和挑战。药物开发者希望不断地与药政管理机构沟通,试图改进和完善临床试验设计,降低药物开发风险和成本[6-7]。

灵活和多变的临床试验设计,需要一条与药品评价部门不断沟通的渠道,这本身需要提高政府相应部门的人力资源和财务资源。目前,不仅要求研究出更好的手段和方法,还要有药物开发过程和药品审批基准程序结合起来的灵活性及科学途径。因此FDA的一个Critical Path initiative计划不仅要求致力于开发测定方法,也要致力于开发更好的临床试验设计方法。根据这些方法产生的新科学信息对试验设计进行适应性调整。药物开发过程中对适应性Π灵活性试验设计的迫切需求和管理机构的科学管理需求,促使了临床试验适应性设计的快速发展。

适应性设计就是针对临床试验方案的设计要求,它是在最初设计的基础上,当执行过程中在某些方面需要更改或修正时,必须依循的原则,以保证排除由此给真实性带来的偏移影响[8]。

2　合格的“适应性设计”

为了保证临床结果的真实性,首先在评价临床试验方案时,并不是只对实施前的设计进行评价,而是要对方案的起始到结束的过程进行一个系统的评价。没有变更的方案是最理想的,但也是极难实现的。我们发现国际上某些大型临床试验设计,当初缺乏适应性临床设计的思想,在执行若干年之后,由于经费难以支撑,最终没能提供完整的临床研究结果,造成大量临床数据和社会资源的浪费。

临床试验方案的最初设计,不可能要求预见到十分具体的偶然性事件,“先知先觉”往往是不科学的,缺乏对质疑的回应。但有些问题可以在一开始就预先考虑到,例如入组的依从性、与药物相关的不良反应类型、病例脱落数、疗程结束后的治疗意愿等,这些都是可能超出一般情况的。最初设计愈是简单,愈没有变更的余地。因为变更往往要求数学上有更多变量空间,这就是适应性设计目前无法让临床医生与传统的统计方法联系在一起的原因。

国家药品审评中心颁布的《化学药物和生物

制品临床试验的生物统计学技术指导原则》中明确说明,“偏倚又称偏性,是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时,有关影响因素所致的系统误差,致使疗效或安全性评价偏离真值。偏倚会干扰临床试验得出正确的结论,在临床试验的全过程中均须防范其发生。随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。”在适应性设计中,保证随机、盲法和有良好对照的临床试验,就是贯彻指导原则,而不是与之违背。

3　国外药改部门对临床试验适应性设计的动态

适应性设计的理念事实上在几年前的临床试验中已经有所应用,不过只是作为个别案例需要与FDA沟通,并提供充分的科学依据(包括统计学和伦理学等方面)[6-7]。随着适应性设计优势的显现及类似情况的增多,FDA也在不断对这一创新性改革的评价管理进行探讨。

2006年在华盛顿DC举行的关于适应性设计大会上,FDA医学与科学事务副主任Scott G ottli2 eb讲到FDA对“适应性”试验作为标准双盲、安慰剂对照临床试验的替代Π另一种选择持开放的态度。当今药物开发基础的铺垫研究,高度刚性和“不灵活性”的设计过多。与此相反,适应性设计能够在较短的时间内对药物安全性和有效性有更多的探索认识,同时暴露于试验治疗的患者更少、成本降低。“能够在药物开发的早期尽快发现没有前途的化合物,这种能力是科学上的重大进步。”“但适应性设计不是万能药,不能解决我们所面临的一切挑战。它们目前尚为不确定的情形,适应性方法需要更复杂的设计和分析,某些情况下更难于实施[9]。”

FDA对适应性试验采取的开放性是其Critical Path initiative计划的一个分支。Critical Path initia2 tive2006年启动的6大领域第2主题的第1项为“Develop G uidances on Advanced Clinical Trial De2 sign”。Opportunity#34表述到“FDA已经开始工作,促进多个终点研究指标设计和分析、适应性试验及富集化设计、非劣效试验设计和缺失数据的处理方面的创新”。FDA计划制定有关的指南性文件。此外,PhRM A在2006年11月13-14日组织了专题学术讨论会,对适应性试验设计进行了

・

2

・Chin J Clin Pharmacol Ther2008Jan;13(1)