干细胞的研究现状及发展前景样本

干细胞研究现状及发展前景

李群

纵观当今生物医学研究, 干细胞研究无疑是最热门的领域。1998年, 来自

威斯康辛大学的Thomson JA等人在science杂志上报道首次成功建立了人胚胎干细胞系。由于人胚胎干细胞系能够分化成人体任何一种细胞( 包括神经、心肌、造血、肝脏、胰腺等细胞) 并应用于移植, 为多种困扰人类的疾病提供了全新疗法, 因此, 该研究立即引起科学界巨大轰动, 开创了干细胞研究的全

球浪潮。 , 日本京都大学教授山中伸弥( Shinya Yamanaka) 等人在Cell杂志上报道经过转染四种转录因子( Oct4, Sox2, Klf4和C-Myc) 将小鼠成纤维细胞重编程为诱导多能性干细胞( induced pluripotent stem cells, iPS cells) 。由于该方法解决了传统方法建立病人特异多能干细胞的致命缺点( 效率低, 需

要大量卵细胞; 建立胚胎干细胞系需要破坏胚胎, 引起道德伦理争议; 当前尚

无人核移植多能干细胞建系的成功报道) , 因此, 该研究立即在全球掀起iPS

研究的浪潮, 使该领域称为热门中的热门。 , 奥巴马上台后宣布废除对胚胎干细胞研究的禁令, 该项措施极大推动了美国的干细胞研究。总之, 干细胞研究是当前最热门、进展最快、最振奋人心的领域。顺应国际形势, 在政府大力支持和广大科研人员努力攻关下, 中国的干细胞研究发展迅速。下面就各个领域展开综述。

当前科学界公认的干细胞的定义是: 干细胞( stem cells) 是这样一类细胞, 它们能够自我更新(self-renew), 即经过细胞分裂产生的两个子细胞中至少有

一个仍是干细胞; 同时它们在特定的条件下能够分化成不同类型的功能细胞,

与之相关的一个衡量标准是能够形成有功能的器官或整个个体。

20世纪初就有科学家提出”干细胞”这个概念, 然而直到1963年, 加拿大研究员Ernest A. McCulloch和James E. Till才首次经过实验证实干细胞的存在。她们发现小鼠的骨髓细胞中存在能够重建整个造血系统的细胞, 即造血干细胞。经过近五十年的研究, 造血干细胞是当前研究最清楚的干细胞, 为干细胞其它领域的研究提供了许多指导性意见。迄今为止, 人类陆续在其它器官中发现成体干细胞(adult stem cells), 如小肠、皮肤等.

1 造血干细胞研究现状

1.1利用实验鼠的iPS细胞高效制造造血干细胞技术

日本研究人员日前宣布, 她们开发出了利用实验鼠的诱导多功能干细胞( iPS细胞) 高效制造造血干细胞的技术。医生未来在治疗白血病时, 有望利用这种技术制造大量造血干细胞, 从而代替骨髓移植。

造血干细胞位于骨髓中, 能够分化为红细胞和白细胞。东京都临床医学综合研究所与大阪大学的研究人员利用iPS细胞先制作出了中胚层细胞。这种细胞能够发育为血管和肌肉等组织。随后研究人员向中胚层细胞植入LhX2基因, 最终生成了大量的造血干细胞。

研究人员接下来用放射线照射实验鼠, 使其失去造血功能, 再将用上述方法得到的造血干细胞移植到一部分实验鼠体内。结果显示, 和没有接受造血干细胞移植的实验鼠相比, 接受移植的实验鼠寿命大幅延长, 生存了4个月。

研究人员指出, 此前利用iPS细胞培养造血干细胞时, 难以单纯生成造血干细胞, 还会混杂其它细胞, 而这次开发出的新技术使造血干细胞的生成效率达到了原有方法的四五倍。

当前在对白血病患者进行治疗时, 主要是移植与患者血液类型接近的正常人骨髓, 以利用其中的造血干细胞, 帮助患者恢复。研究人员希望在确认安全性后, 将这种新技术用于人类的白血病治疗。

1.2 Nrf2 和Keap1基因具有调控干细胞功能的作用

人体具有非凡的自愈能力, 机体内存在的专用干细胞确保许多器官可不断地进行自我更新。当某一器官受到损伤时, 器官内的干细胞即被激活生成新细胞促使器官组织再生。然而在机体内这种干细胞活性却受到了严格地调控, 因为过度的干细胞活性也可能导致疾病发生比如癌症。当前科学家们纷纷将干细胞生物学的研究转向揭示维持有效再生和适当干细胞功能之间平衡的调控机制。值得注意的是越来越多的数据表明氧化应激在这一调控中发挥了核心作用。

近日罗切斯特大学的研究人员在新研究中发现了一个调控干细胞氧化应激的基因开关, 证实其具有调控干细胞功能的作用。相关研究成果发表在最新一期的《细胞干细胞》( Cell Stem Cell) 杂志上。

这一研究工作是由罗切斯特大学的生物学家Heinrich Jasper、 Christine Hochmuth、 Benoit Biteau以及罗切斯特大学医学中心遗传学家Dirk Bohmann 共同完成的。科学家们在果蝇肠干细胞中研究了Nrf2 和Keap1基因的功能。过去的研究表明Nrf2 和Keap1是细胞氧化应激反应中的重要调控因子。在新研究中, 研究人员惊讶地发现不同其它的细胞类型, 干细胞中的Nrf2甚至在缺乏压力的情况下仍可保持活性。这一研究发现表明Nrf2有可能在干细胞功能调控中发挥了不同寻常的作用。

在进一步的试验中, 研究人员证实Nrf2具有抑制干细胞分裂的作用。而当果蝇肠道受到损伤时, 受损细胞分泌信号蛋白激活干细胞。负调控因子Keap1

在此时抑制干细胞中Nrf2的功能从而促使干细胞分裂, 肠道组织再生。

另外, 研究人员还发现Nrf2对干细胞活性的调控作用受到这些细胞中活性氧簇( ROS) 水平的影响。活性氧簇是一类自然存在于细胞中的高活性反应分子, 当其浓度显著增高时可损伤细胞结构。研究人员发现只有当ROS水平增高时, 肠道干细胞才会发生分裂。Nrf2可经过降低细胞中ROS的水平从而抑制肠道干细胞增殖。当研究人员利用Keap1抑制Nrf2时, 观察到ROS水平增高, 干细胞分裂, 并启动再生。从而表明这一基因开关在肠道干细胞活性调控中发挥了关键性的压力感受器作用。相一致地, 研究人员还证实当Nrf2功能受到破坏时, 由于干细胞过度生成新细胞导致了果蝇肠道的退化。

Jasper期望其它的科学家们一同开展研究以确定在一些小脊椎动物和人类中是否存在相同的干细胞调控机制。”如果情况确是如此, 这些研究发现或将推动开发出新的治疗方法。科学家们亦可最终了解到如何经过控制干细胞的功能安全地置换人类受损组织。”Jasper说。

现在罗切斯特大学的研究人员正在致力于解析隐藏在Keap1和 Nrf2活性下的相关过程。”例如Keap1是如何获得来自损伤组织的信号的? ”Jasp er说道: ”我们正致力去了解Keap1激活前后上游以及下游发生的事件。”

2 干细胞与肝细胞的研究

2.1来自胎儿皮肤细胞的iPSc和ESc可生成肝细胞

由于缺少移植器官, 当前, 慢性肝病患者得不到足够的治疗。不过, 来自于诱导多能干细胞( iPSc) 的肝细胞今后将是一个不错的选择。柏林马克斯普朗克分子遗传学研究所的科学家将来自iPSc和来自胚胎干细胞(ESc)的肝细胞相比较, 发现两者的基因表示上非常类似。