第三章 镇痛药

18
吗啡3位酚羟基醚化
可待因 R = CH3， 乙基吗啡 R = C2H5 可待因口服先脱甲基生成吗啡，主要用于中 等疼痛的止痛，呼吸抑制，便秘等，耐受性 19 和成瘾性都比吗啡轻
吗啡6位醇羟基
吗啡6位醇羟基醚 化或酯化镇痛作用 增强，成瘾性加强。 如异可待因、6-乙 酰吗啡。
异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍
芬太尼(Fentanyl).
44
枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）
CH2COOH CH2CH2 N N COC2H5 HO C COOH CH2COOH
化学名为N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基] 丙酰胺枸橼酸盐。
45
枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）
24
其他部位的修饰（2）
H 3C N
1 16 9 14 15 6
HO
13
RO 3
O
O
羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强于吗啡，但副 作用也增大； 羟考酮, R = Me
25
其他部位的修饰（3）
在双氢吗啡酮的5位 引入甲基得到米托 邦（Metopon）， 其镇痛作用与成瘾 性分化较为显著， 镇痛作用比吗啡强3 倍，而且成瘾性小。
2
非甾体抗炎药的镇痛作用和吗啡类镇痛药不同，
其作用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、
牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛等慢性
钝痛。
麻醉性镇痛药用于创伤性疼痛、内脏平滑肌痉挛
所致的绞痛和癌症等引起的急性锐痛。所有中枢
神经系统抑制剂都可以减轻疼痛。
3
镇痛药的发展
吗啡的发现 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿 片）来 治疗疾病 1806年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得 到纯品吗啡 1923年才阐明吗啡的化学结构 1952年吗啡全合成成功 1968年证明其绝对构型。 1975年，内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽被 发现，之后又发现了内啡肽，强啡肽等内源性物 质
本品为白色结晶性粉末，味苦，mp 149~151℃。 易溶于热异丙醇，溶于水和甲醇，微溶于氯仿和 乙醚。水溶液显酸性。 本品水溶液加苦味酸试液，生成黄色苦味酸 盐，mp 173~176℃。本品加甲醛硫酸试液显橙红 色。 本品为强效镇痛药，作用快而持续时间短， 副反应较小，临床用于各种剧痛，如外科手术中 和手术后的镇痛和癌症的镇痛，与麻醉药合用作 为辅助麻醉用药。
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哌替啶的合成路线
2 H2C CH2 O CH3NH2
CH3N CH2CH2OH SOCl 2 CH2CH2OH
C6H6
HCl . CH3N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
CH2C
N
CN CH3N C6H5
H2O H2SO4
CH3N
COOH C6H5
NaNH2, C6H6
C2H5OH H2SO4
H 3C N
1 A B 9 D
14 13
16
C
15
HO 3
E
O
6
OH
17
吗啡3位酚羟基醚化
吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性 降低，临床上主要用于镇咳 甲基化得到可待因（Codeine）镇痛活 性是吗啡的1/7，镇咳作用是吗啡的1/4， 成瘾性较小，临床主要用作镇咳药。 乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine, 10/100）
33
美他佐辛
34
非那左辛（Phenazocine）为μ受体激动 剂，镇痛作用约为吗啡10倍
35
喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）具有激 动-拮抗双重作用，为κ受体激动剂，对μ受 体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性 镇痛药，属于第一个非麻醉性镇痛药
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（三）哌啶类化合物
去掉了吗啡的B，C，E环 B，C，E环不是镇痛药所必须的 起效快，持续时间短 仍然具有不同程度的副作用
4
5
6
7
镇痛药
镇痛药根据来源的不同可分为三类： 吗啡及其衍生物 合成镇痛药 内源性镇痛物质 它们包括阿片生物碱中的主要成分吗啡， 对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合 成镇痛药及体内存在的具有吗啡样镇痛作 用的肽类物质。
8
它们通过与体内存在的阿片受体（μ、κ、δ、 N/OFQ四种）结合呈现镇痛及多种药理作 用。
H3C N 16 9 14 13 HO 3 15
1
6 O CH O 3
米托邦
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吗啡的N-CH3
吗啡的N-CH3去除后活性丧失； 将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低； 用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低， 只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-βPhenylethylnormorphine）镇痛作用约为 吗啡的14倍。 用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基 团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮 抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮（Naloxone)。
CH3N
COOC2H5 C6H5
HCl C2HHCl
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哌替啶4-位的-COO-转变为-OCO-时，镇 痛作用增强，同时在哌啶环3位引入甲基 得到阿法罗定（α-prodine）和倍他罗定 （β -prodine ）
H5C6 OCOC2H5 CH3 N CH3 ¦ : trans 3-CH 3 /4-C6H5 Á (8-23) H5C6 OCOC2H5 CH3 N CH3 ¦ : cis 3-CH3 /4-C6H5 Â (8-24)
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激动剂转成为拮抗剂
N 16 9 HO 14 13 HO 3 O 15 6 O CH2CH=CH2
1
纳洛酮
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三、其他的μ 激动剂 （合成镇痛药）
（一）吗啡喃类化合物
吗啡分子中去掉E环（呋喃环）后的衍 生物称吗啡喃类化合物 吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用 时间更长，但也有较高的毒性和一定的 依赖性 对吗啡的结构修饰也适用于吗啡喃类 吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成
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1938年，意外发现哌替啶
哌替啶（Pethidine）
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盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）
CH3N COOC2H5 . HCl C6H5
化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐， 又名度冷丁（Dolantin）。 本 品 为 白 色 结 晶 性 粉 末 ， 无 臭 ， mp 186~190℃。极易溶于水，溶于乙醇、丙酮、醋 酸乙酯，水溶液pH为4~5。 本品常温下在空气中稳定，但容易吸潮，制 成的片剂吸潮后易变黄，故应密闭保存。
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其他部位的修饰（1）
H3C N
9 1 14 13 15 6 16
RO 3
O
O
氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡8~10倍； 氢可酮：R = Me
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其他部位的修饰（2）
在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟 吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强 于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮 的3位羟基甲基化得到羟考酮 （Oxycodone）
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吗啡6-位醇羟基改造
将吗啡分子中两 个羟基酯化，其 二乙酸酯称为海 洛因（Heroin） 镇痛作用为吗啡 的5~10倍。但 成瘾性更为严重， 所以是禁用的毒 品。
海洛因
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其他部位的修饰（1）
将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6 位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮 （Hydromorphinone），镇痛作用为 吗啡8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲 基化得到氢可酮（Hydrocodone）。
30
3位引入羟基，得到左啡诺 （Levorphanol），镇痛作用约为吗 啡的4倍 ，临床用其酒石酸盐
31
布托啡诺（Butophanol）是μ受体拮抗 剂，κ受体激动剂（P176有误），成瘾 性小，具有激动-拮抗双重作用
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（二）苯吗喃类化合物
苯吗喃类是吗啡分子中去掉C、E环 后的衍生物 C、E环不是镇痛活性所必需的 镇痛活性和成瘾性并不一定共存 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较 低的成瘾性和较小的依赖性 苯吗喃的结构比吗啡简单，更容易合 成
第七章 阿片样镇痛药
（Opioid Analgesics）
烟台大学药学院 毕毅
本节讨论的镇痛药作用于中枢神经系统的阿 片受体，镇痛作用强，一般用于严重创伤或 烧伤等急性锐痛，但副作用较为严重，反复 应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制 等 ， 过 去 被 称 为 麻 醉 性 镇 痛 药 （ Narcotic Analgesics），受国家颁布的《麻醉药品管 理办法》的管制。 但实际上很多药物在镇痛时并不引起麻醉作 用,目前统称为阿片样镇痛药
C
15
HO 3
E
O
6
OH
10
环的特征

H 3C A环：苯环 N 16 B环: 环己烯 9 1 C环：环己烯 14 15 D环：哌啶环 13 6 HO 3 E环：二氢呋喃环 OH O 在质子化状态的时候，呈三维“T”型 （P172）
11
吗啡的化学结构特征
3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可用于还原成饱和环
1
H 3C N
9 14 13 15 6 16
HO
3
O
OH
12
吗啡的氧化
CH3 N
H3C
H3C N
O N
HO
O
OH
HO
O
OH
HO
O
OH
由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐 类水溶液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较 大的双吗啡（Dimorphine）或称之为伪吗啡 （Pseudomorphine），以及N-氧化吗啡。
这些受体可分别再细分为μ1, μ2, κ1, κ2, κ3; δ1, δ2等亚型.
9
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一. 阿片生物碱类 吗啡含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和 14R），B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈 顺式
H 3C N
1 A B 9 D
14 13
16
42
N-甲基以较大基团取代，镇痛作用增强
H5C6 CO2C2H5 R= N R CH2CH2CH2NH CH2CH2 (8-25)
R=
NH2 (8-26)
去痛定(Piminodine)，阿尼利定 (Anileridine)
43
将4-苯基修饰为4-苯氨基
C6H5 N C6H5 N CH2CH2C6H5 (8-27) COC2H5 H N N (8-28) C6H5 O
46
在芬太尼的哌啶环4位引入小的含C或含O基团
阿芬太尼（Alfentanil，8-29）， 舒芬太尼（Sufentanil， 8-30） 卡芬太尼（Carfentanil，8-31）
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在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼 （Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil） 中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿 芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短， 临床通常用于手术中辅助麻醉。
13
吗啡的脱水重排
H3C N H3PO 4 H3C N HNO 3 H3C N H
HO
O
OH
HO
OH
O
O
吗啡在酸性水溶液中加热，经脱水重排，生成 阿扑吗啡（Apomorphine） 阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被氧化为邻醌 阿扑吗啡水溶液在碱性条件下，加碘试剂生成的 氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色， 中国药典用此方法对吗啡中的杂质阿扑吗啡作限 量检查
14
吗啡的体内代谢(P173)
15
吗啡的用途
吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用，
临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。
现在已经证实肠道中存在阿片受体，所以吗啡可产
生便秘的不良反应. 连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，必须按照国 家法令进行管理
16
二、早期对吗啡的结构改修饰
对吗啡的结构修饰主 要集中在： 3-位酚羟基 6-位醇羟基 7-，8-位间的双键 14位的氢原子 C-4和C-5间的醚键 17-位氮原子上的取代 基等。
39
本品结构中虽然有酯键，但由于苯基的空间位阻 效应，水溶液短时间煮沸不致分解，在酸催化下 易水解。 本品与苦味酸乙醇溶液反应，生成黄色苦味酸盐， mp 188~191℃，可作为本品鉴别。 本品口服由于首过效应代谢，生物利用度约50%， 因此常以注射给药。经肝代谢主要发生酯基水解 及N-脱甲基反应，生成哌替啶酸、去甲哌替啶和 去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄。 本品临床上主要用于各种剧烈疼痛，如创伤、术 后和癌症晚期等引起的疼痛，也用于分娩疼痛及 内脏绞痛等，成瘾性比吗啡弱。