绿叶制药与血脂康+药理.ppt

6
8 10 12
Time (h)
从药学角度解析血脂康疗效优势来源
影响疗效的药学 相关因素
生物利用度
剂型因素 代谢因素
辅药成分
血脂康显著抑制CYP3A4活性
IC50 (M) Pure lovastatin LipoCol Forte Xuezhikang
> 100 μM 5.21a
2.45
CYP1A2
特制红曲：主要成分严格按照高效液相色谱及紫外 光谱来测定的。
指纹图谱技术是欧美国家普遍采用的控制植物药中已知组分及未知 组分含量的技术手段，并已形成相应的法规。国家药品监督管理局也大 力提倡使用指纹图谱技术来提高质量标准。
血脂康药理
血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀 10mg
LipoCol Forte
14.96
2.49 a
3.48
CYP2B6
Cholestin
7.26 a 5.45 a
Specific CYP inhibitor* 3.11
(furafylline)
0.48 (ticlopidine)
CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
16.87 9.85 > 50 μM 14.04
B 0.2%SLS acetate buffer pH 5; 100 rpm
110 100
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0 0
10 20 30 40 50 60
Time (min)
20 mg Lovastatin standard powder One 20 mg Lovastatin tablet One 600 mg Cholestin capsule One 300 mg Xuezhikang capsule One 600 mg LipoCol Forte capsule Four 600 mg LipoCol Forte capsules 2400 mg LipoCol Forte powder
生物利用度
剂型因素 代谢因素
辅药成分
生物药剂学分类系统 (BCS)
洛伐他汀属BCS 2类药物 溶解度低(1.3ug/ml), BA < 5%, 吸收主要限制因素：水溶性
药物晶型分析
粉末X射线衍射（PXRD）检测
示差扫描热量法（DSC）检测
Intensity (counts/sec) Heat Flow Endo Up (mW)
转型营销模式，提升专 • 绿叶常青学院项目启
业化推广能力
动
• 集团研发的第一个微
多个微球产品在美临
球制剂正式向FDA提交 床研究取得阶段性进展
IND申请
• 2012
• 2014 绿叶制药在香港主板
• 确立绿叶新时期核心 上市（股票代码：
价值观和经营理念
02186.HK）
• 启动管理变革和创新， 一类新药艾格列汀
A
B
Xuezhikang
Xuezhikang
Cholestin LipoCol Forte
Cholestin LipoCol Forte
1% Lovastatin
Starch
Lovastatin Standard
5
10 15 20 25 30 35
2(degrees)
1% Lovastatin
Starch Lovastatin Standard
调节产品; 七叶皂苷钠系列产品的研究成果------曾获“国家科技进步二等奖”； 麦通纳、绿汀诺、诺森、欧莱------“国家重点新产品” 贝希（阿卡波糖胶囊）------是国内首仿阿卡波糖胶囊剂型； 宝光牌风湿液------1997年被评为“中国中药名牌”； 胃力康颗粒------是全国独家品种、中药三类新药，国家处方专利品种。
在20世纪初，日本从中国带回许 多发酵物和微生物进行研究，红曲就是 其中一种。
1979年，日本生物化学家远藤章 首次从红曲霉菌中分离出monacolin K。
血脂康是天然调脂药 --利用现代生产工艺发酵而成的特制红曲
大米
曲霉科真菌紫色红曲 菌
特制红曲
➢从配料到发酵的温度、 湿度和生产均在现代化的 生产车间中严格控制，其 质量得到严格保证。
30
2:1
20
Lovastatin tablet (Mevacor) Red yeast rice capsule (LipoCol Forte)
3.9:1
2
10
0 0
C
8
6
0
2
4
6
8 10 12
0
Time (h)
D
40 Grinding powder from lovastatin tablet
LipoCol Forte powder
绿叶制药与血脂康
绿叶制药
——以研发为基础的特别药物公司
• 绿叶制药成立于1994年，专注于天然药物、新型制剂和生物技术产品 的研发、生产和销售；
• 集团现有员工4000余人, 专业研发人员300多名； • 集团共有50多个产品在市场销售，其中具有自主知识产权的创新药物
以及新制剂产品的销售额占90%以上，产品涉及抗肿瘤、心血管、骨科、 消化、内分泌和中枢神经系统等领域；
• 集团在烟台、南京、北京、泸州以及新加坡等地均有生产和研发基地
绿叶20年发展回眸
1994–1999
• 1994 绿叶制药成立
1995 七叶皂苷产品上市
• 1998 成立知识产权部 成立国际合作部
• 1999 按GMP标准设计的新
厂建成投产 成立研究开发中心
2000–2006
2007–2010
2011–2012
提升公司运营效率
进入临床
• 与韩国东亚合作开发
与韩美制药合作开发
糖尿病新药
抗肿瘤新药
• 血脂康完成美国FDA
“长效和靶向制剂国
二期临床研究
家重点实验室”通过验
收
集团主要产品
希美纳------世界上唯一的肿瘤放疗增敏剂； 力扑素------全球第一个上市的拥有中国自主知识产权的紫杉醇脂质体剂型 血脂康------唯一拥有大型循证研究证据的国产调脂药，是世界公认的血脂
40
34
-30
辛伐他汀
20-40
35-41 -40
氟伐他汀
40-80
-50
25-35
瑞舒伐他汀
5-10
-60
39-45
10
20
40
80
药物剂量 (mg)
40mg 1200mg/d血脂康 降脂幅度与
洛伐他汀相当 他汀剂量加倍，降低LDL-C疗效在原基础上仅增4-6%
从药学角度解析血脂康疗效优势来源
影响疗效的药学 相关因素
IND
一期
二期
三期
NDA
注册分类
适应症
LY02405
植物药
高脂植血物症药
LY03004 LY03003 LY03005 LY01005
505(b)(2)
精神植分物裂药症 及躁郁症
505(b)(2) 帕金植森物氏药病
505(b)(1) 中至植重物度药抑郁
505(b)(2)
植肿物瘤药
血脂康是什么
他汀的发现,红曲的新篇章
1.85a 1.52 a,b 3.97 a,b 3.13a
2.49 a 2.67 a,b 5.52a 1.72 a
3.93 a
0.152
(sulfaphenazole)
1.62 a,b 7.26a 8.26 a
2.49 (ticlopidine)
0.44
(quinidine)
海外研发产品线
绿叶制药是最早在国际市场（包括美国）进行临床试验的中国制药公司之一。目前海外产品线 包括七个在研产品，其中，三个产品在美国FDA处于临床试验阶段；一个产品在美国已完成临床试验（经 FDA确认不需再进行任何临床试验），进入NDA准备阶段； 一个产品即将进入美国临床阶段
美国市场在研产品
产品编号
每天两次
每次1粒（600mg/ 每次2粒（300mg/ 每次2粒（600mg/
粒）
粒）
粒）
降脂与常规剂量中效他汀疗效相近
LDL-C平均降幅%
药物 阿托伐他汀
洛伐他汀
剂量（mg/d） 10+
40
LDL-C降低（%）
0
39
-10
31
-20
普伐他汀 洛伐他汀 瑞舒伐他汀
*
阿托伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀
普伐他汀
C 2%SLS acetate buffer pH 5; 100 rpm
110 100
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0 0
10 20 30 40 50 60
Time (min)
20 mg Lovastatin standard powder One 20 mg Lovastatin tablet One 600 mg Cholestin capsule One 300 mg Xuezhikang capsule One 600 mg LipoCol Forte capsule Four 600 mg LipoCol Forte capsules 2400 mg LipoCol Forte powder
6.00
8.00
10.00 12.00 14.0 16.00
特制红曲与红曲---菌种区别
特制红曲：红曲菌发酵过程中能产生高含量的HMG-CoA 还原酶抑制剂——他汀类物质。
普通红曲：不含HMG-CoA还原酶抑制剂或含量较低、或 不稳定，不适合于制药。
特制红曲与红曲---质量控制
普通红曲：作为一种传统药材，无法对其质量标准、 有效成分进行定量和定性分析，只能用其外观性状 作为评判。
60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
emperature(oC)
血脂康中洛伐他汀以非晶型存在, 易水溶
洛伐他汀在不同溶媒中的溶出度测试
% Drug release % Drug release % Drug release
Acetate buffer
0.2% SLS
制专项的首批课题承担 者
• 2009 增持北大维信股权至
69.6% 山东绿叶通过澳大利
亚TGA GMP认证
• 2010
• 确立新时期公司发展
战略
• “长效和靶向制剂国
家重点实验室”获批建 设
• 2011
• 2013
• 四川宝光药业加盟绿
山东绿叶泮托拉唑
叶集团
肠溶片通过欧盟GMP认
• 集团营运中心成立， 证
SLS: 十二烷基硫酸钠 ( 阴离子表面活性剂 )
血脂康 2400 mg vs 洛伐他汀 20mg 生物利用度比较
口 服 生 物 利 用 度
Lovastatin (ng/mL)
Lovastatin acid (ng/mL)
A
8
6
4
B
40 Lovastatin tablet (Mevacor) Red yeast rice capsule (LipoCol Forte)
水稻
全稻米
浸------熏蒸------发酵
粉碎----喷淋干燥----浓缩
血脂康胶囊
பைடு நூலகம்
特制红曲与普通红曲的区别
普通红曲色谱图
250.00 200.00
2.00
250.00 200.00
0.00 2.00
4.00
6.00
8.00
10.00
12.00
特制红曲色谱图
2.00
1.00
0.00 2.00 4.00
血脂康
Cholestin
实测洛伐他汀含量 (mg/粒)
5.35 ±0.19
2.36 ±0.21
0.96 ±0.05
标血注洛(m脂伐g/他粒康汀) 含3量00mg5.7 2, bid =2.5 1200 mg2.4/日
含洛伐他汀 10 mg/日
% 误差
-6.14
-5.64
-60.1
常规剂量
每日两次
每日两次
2013–至今 2014–至今
• 2000 公司被认定为国家
重点高新技术企业、 “博士后科研工作站”
• 2002 与烟台大学合作成立
药学院
2003 绿汀诺上市
• 2004 新加坡交易所主板上 市
• 2006 收购希美纳及其市场
销售网络
• 2007 收购南京康海、思科 收购北大维信43.0%
的股份
2008 成为国家重大新药创
2% SLS
A Acetate buffer pH 5; 100 rpm
110 100
20
15
10
5
0 0 10 20 30 40 50 60 Time (min) 20 mg Lovastatin standard powder One 20 mg Lovastatin tablet One 600 mg Cholestin capsule One 300 mg Xuezhikang capsule One 600 mg LipoCol Forte capsule Four 600 mg LipoCol Forte capsules 2400 mg LipoCol Forte powder
30
2
4
6
8 10 12
Time (h)
Grinding powder from lovastatin tablet LipoCol Forte powder
4
20
Lovastatin acid (ng/mL)
Lovastatin (ng/mL)
2
10
0
0
2
4
6
8 10 12
Time (h)
0
0
2
4