纳米载药系统及其在中药中的应用

纳米载药系统及其在中药中的应用
摘要:综合近几年来中药制剂研究进展中有关应用纳米技术的文献，阐述了纳米技术在中药中的应用特点及中药载药系统主要应用方面。

最后指出创制纳米中药尚有许多亟待解决的问题，纳米发展中药对提高我国中药产业的国际竞争力具有重要意义。

关键词：纳米技术；纳米中药；载药系统
纳米技术指的是在小于100纳米的量度范围内操纵原子和分子，对物质或结构进行制造的技术[1]。

当颗粒尺寸进入纳米量级时，由于量子尺寸效应和表面效应，纳米材料呈现了许多新奇的物理、化学和生物学特性[2]。

因此，中药制剂产生的药理效应不能单一地归功与该药物特有的化学组成，还与制剂的物理状态等密切相关。

可以认为，改变药物制剂的物理状态是提高药物疗效的另一有效方法[3]。

目前中药研究中，低水平重复现象比较严重，采用纳米科学技术，结合中药理论阐明中药方剂的物质基础及作用机理，是实现中药现代化、产业化、国际化的有效途径。

1 纳米载药系统的特点
理想的纳米载药系统应该具备以下性质：具有较高的载药量和包封率、适当的粒径和粒形、较长的体内循环时间、药物释放的靶向性、体材料的无毒、可降解[4]。

纳米载药系统在中药中的应用主要有以下特点。

1.1 提高药物靶向性
增强药物的靶向性，有表面修饰的方法，还可以将药物包裹于对靶部位具有特殊亲和性的载体中。

选用不同的材料可以获得不同的靶向制剂。

纳米粒的体内靶向主要包括脾靶向、肝靶向、脑靶向、肺靶向、肿瘤靶向和骨髓靶向等[5]。

何训贵等[6]鉴于喜树碱及其衍生物的毒副作用和E内酯环的不稳定性，制备其前药，能克服这些缺点，并可改善药物动力学特征，提高其溶解性和肿瘤靶向性。

另外，从中华蟾蜍全皮中提取华蟾素、长春新碱、类胡萝卜素等制成脂质体应用于临床，有显著的疗效，这些药物在发挥抗癌作用的同时，对其它非靶向部位可以达到降低毒性的目的。

目前，抗肿瘤药物由于较大的副作用而影响了它们的应用，采用纳米载体药物可使药物通过扩散作用到达肿瘤血管外的间隙组织，而间隙中的胶原蛋白和弹性纤维蛋白组成的网状结构可使纳米粒保留在其中，使药物能较好地蓄积在肿瘤组织中，并且缓慢持续地释放药物[7]。

纳米粒中还可加入磁性物质，通过外加磁场将其导向靶位，通过一定的方法，将癌细胞杀死[8-10]。

1.2 提高药物的生物利用度
随着粒径变小，比表面积增大，对组织的穿透力增大，而且其黏附性能使药
物在吸收部位停留时间延长，纳米载药系统的生物利用度也随之提高。

一般中药的细胞壁是完整的，其有效成分只有一小部分可以穿透细胞壁和各种屏障被人体吸收，而采用纳米技术加工可使植物的细胞壁全部破碎，破壁细胞中的内容物可直接接触溶媒全部被人体吸收[11]。

难溶性的中药成分一般制成固体分散体型的制剂来达到提高生物利用度的目的。

已有报道的有：青蒿素固体分散物[12]、水飞蓟宾固体分散体[13]、丹参酮固体分散物[14]、葛根黄酮固体分散物[15]和黄芩苷共沉淀物[16]等。

1.3 缓释功能
将中药纳米粒进行一定的表面修饰后，可使中药具有缓释作用。

进入体内后，药物通过扩散和渗透从纳米囊内释放出来，可避免暴释效应。

纳米载体还可以对抗药物降解酶的降解作用，对药物起保护作用，增加药物的半衰期，延长药物的作用时间。

另外，纳米药物粒子表面所带电荷也可以改变药物释放作用。

McCarron[17]等采用PLGA制备的聚合物纳米粒的释放实验显示，在开始的突释完成后，有一缓慢释放的过程。

沓仁芝[18]等对淋巴靶向活性炭进行了研究。

实验中，当游离的抗癌药被体液稀释或被机体代谢而浓度降低时,制剂就会释放出被吸附的抗癌药,保持药物浓度不变。

这种功能是以往缓释剂所没有的。

1.4 降低药物的毒副作用，呈现药物新的疗效
纳米载药系统可以增加药物的化学和生物稳定性。

人体是一个非常复杂的生化体系，药物经过各种途径给药后，在消化道、血液中将面临各种酶的破坏，而纳米载药系统则可因载体的存在将药物相对较完整地输送到药物作用部位。

中药由于其来源复杂，在生产、储存和使用过程中稳定性很难把握，而通过纳米技术赋予其以药物-载药的形式，可很大程度上提高其稳定性。

孔令义[19]选用纳米控释系统使多肽类药物克服了其口服时易被蛋白水解、酶降解、生物半衰期极短、需要重注射给药等缺点，利用固体脂质纳米颗粒的粘着性来提高药物的生物利用度，减少不规则吸收。

丁寅[20]等制备出负载士的宁的三嵌段聚合物纳米微粒，其体外释放性能研究表明，该纳米微粒可控制士的宁的释放速度，从而控制其在体内的浓度，增强给药的安全性。

同时，由于纳米药物的量子尺寸效应和表面效应，拓展出许多新的疗效。

徐辉碧[3]研究了纳米粒径的雄黄对人脐静脉内皮细胞系ECV.304细胞存活率、凋亡率的影响，显示了明显的尺寸效应。

一般制剂及粉碎技术不能将灵芝孢子破壁，也不能提取到其中的脂质活性成分及功能因子，然而通过微米纳米级处理技术可以成功地将其孢子破壁，并采取超临界二流体萃取技术，成功地萃取出灵芝孢子脂质活性物质，使灵芝具有较强的抗肿瘤作用，使纳米中药具有新的功能[21]。

张劲松[22]等制备出纳米红色元素硒，表现出普通红色元素硒所不具备的生物活性。

2 纳米载药系统在中药中的应用
纳米载药系统是纳米技术和现代药剂学结合所产生的新兴技术，它主要采用聚合物纳米粒、固体脂质体纳米粒、脂质体和微乳等载药系统。

载药材料分为两大类：一类是天然材料如脂类、糖类、蛋白质等；另一类是合成的高分子材料，
如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA，包括甲酯、乙酯、丁酯、异丁酯、己酯及异己酯、十六烷基酯)和聚酯及其衍生物与共聚物[23]。

由这些材料制得的载药系统对中药新剂型研究具有一定的可移植性，现阶段中药载药系统主要在以下方面应用。

2.1 纳米脂质体(Nanolilmsome)
纳米脂质体是一种具有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体，它在体内具有较长的滞留时间、小的分布容积和较高的血药浓度，具淋巴系统的被动靶向性[24]。

另外，利用它所具有的结构可修饰性开发出隐形脂质体、免疫脂质体等特殊载药系统，可开发成透皮纳米柔性脂质体[25]、胰岛素纳米脂质体[26]和低分子肝素纳米脂质体[27]。

低分子肝素是由肝素降解得到的低分子量的肝素片段，可用于防治深部静脉血栓、肺血栓、播散性血管内凝血等疾病，以纳米脂质体作为药物载体可进一步促进低分子肝素经胃肠道的吸收，以降低口服剂量。

2.2 固体脂质纳米粒(Solid Lipid Nanoparticles，SLN)
SLN是以固态的天然或合成的类脂（如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等）为载体，将药物包裹于类脂材料中制成的固体颗粒。

SLN主要适用于亲脂性药物，也可以将亲水性药物通过酯化制成脂溶性强的前体药物后，再制备SLN。

主要由脂质、乳化剂和助乳化剂和药物这三部分组成。

固体脂质纳米粒的制法较多，熔融－匀质法是目前制备SLN最经典的方法。

Schwarz等[28]将熔融的三月桂酸甘油脂、大豆磷脂和Poloxamer188在>70℃的条件下高压匀质，冷却后即可得固体脂质体纳米粒。

冷却－匀质法，即由Muller等[29]将氢化泼尼松分散于甘油山芋酸酯(Glyceryl Behenate)等几种类酯中，并经两种方法制得SLN颗粒。

Jenning等[30]在超速搅拌的条件下，分别向1.5%的吐温80溶液中加入含有维生素A的甘油三酯和蜡类的熔融液，再通过高压乳匀机循环乳匀3次，制成不同的载维生素A 的SLN，并通过比较得出，甘油酯SLN拥有较好的药物包封率，而蜡类SLN则呈现出更好的粒度分布和长期的物理稳定性。

溶剂乳化－蒸发法是使亲脂物质溶于与水不相混溶的有机溶剂后在水相中被乳化，随溶剂蒸发，即形成SLN，它的一个缺点就是使用了有机溶剂。

采用此法所得的SLN粒径很小[31]，可达到25nm。

微乳法,即由Casco等[32]将含有低熔点脂肪酸、乳化剂和辅乳化剂的微乳液加热到65～70℃,形成透明混合物。

随后将这些混合物在搅拌下分散于25～50倍的冷水中，通过严格控制结晶过程，形成亚微米范围的粒子。

固体脂质纳米粒虽有如此多的优点及可供选择的制法，但是它同时也存在一些问题，如载药量低，需将药物制成环糊精包合物[33]或对脂质进行PEG衍生化[34]以提高药物的包封率和载药量。

还有当温度降至脂质熔点以下时脂质仍不结晶现象[35]及凝胶化现象[36]。

2.3 纳米乳（Nao-emulsion,NE）
纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统[37]。

纳米乳可解决许多水不溶性药物存在低口服生物利用度的缺点，另外它还有见效快、受食物影响小和个体
差异小的优点[38-39]。

龚明涛等[40]将羟基喜树碱纳米乳注射液与羟基喜树碱注射液对小鼠S180癌细胞的IC50分别注射1.31和45.5μmol／L,与羟基喜树碱注射液组相比，羟基喜树碱纳米乳注射液抑制Heps的肿瘤生长作用可增加14.5％(P＜0.05),羟基喜树碱制备成纳米乳注射液后大大提高了抑制癌细胞的能力。

何蕾等[41]研究得出紫杉醇纳米乳剂较紫杉醇注射液毒性降低，可在一定程度上延长药物在大鼠体内的循环时间。

2.4 聚合物纳米粒（Polymer Nanopartlcles,PNP）
聚合物纳米粒子是一种新型的药物载体[42]，聚合物纳米粒子尺寸通常为10~1000nm，药物被分散、包封、吸附于聚合物粒子上，根据制备方法的不同，可制成纳米粒、纳米球、纳米囊等。

通过调整材料的溶解性、pH值、Zeta电位等可以控制药物在生物体内的释放；由于粒子具有小粒子特征，故可以穿过血脑屏障、网状内皮组织系统，也可以促进肠胃黏膜等的良好吸收，到达以前大尺寸粒子无法通过的部位，形成靶向释药，建立新的给药途径；聚合物对药物的保护和屏蔽的作用，可在一定程度上避免药物的分解，降低药物的毒性；与脂质体相比，聚合物纳米粒子的载药量较高。

所用的聚合物材料可以是天然的或人工合成的高分子材料，其中一些可降解的合成聚合物材料因具有良好的生物相容性而被广泛使用[43-45]。

通过对聚合物粒子表面的修饰，还可以赋予其新的性能[46]。

目前，国内外主要的纳米载药系统还有磁性纳米载体[47]，通常由磁性材料、载体材料、药物(主要是抗肿瘤药物或某些诊断试剂)及其它辅料组成，磁靶向给药系统能够使药物在体内定向移动、定位浓集并释放，具有高效低毒的特点。

此外，由于近年来新型高分子材料的迅速发展，出现了温度敏感性纳米载体、pH 敏感性与光敏感性纳米载体、免疫纳米载体、纳米基因载体等等。

3 问题与展望
中药纳米载体系统的研究需要多种高新技术的集成，目前关于纳米中药的新特点和新功能尚处于理论阶段，要创制出真正意义上的纳米中药尚有许多亟待解决的问题。

中药成分十分复杂，有效成分的分离提纯，药效学、药理学、毒理学、质量标准、适应症等方面的问题是中药研究和开发的关键问题。

这些问题并没有随着纳米技术的到来而自然解决，我们必须紧密联系中医药理论，利用现代科学技术及手段，搞清楚药物的作用成分、作用机理、靶点靶位、提取工艺的合理性、质量标准的制定等基础性问题。

另外，中药纳米化还将导致其理化性质、生物活性、功效、毒副作用等发生改变，因此，纳米中药的研究重点仍然是其制备和稳定性问题，目前，纳米材料的制备方法距真正的纳米中药制备技术和方法之间还有一定的距离，而且中药种类繁多，不同种类的中药要求有不同的加工方法。

虽然关于纳米技术的许多问题还在理论阶段，但它现在已是世界各国的研究热点。

在中药研制中引入纳米制剂技术，研究和开发纳米新剂型，利用纳米载药系统的优势解决目前中药常规制剂存在的某些问题，对提高我国中药产业的国际竞争力具有重要意义。

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Application of Nano Delivery Systems in
Traditional Chinese Medicine(TCM)
Abstract: Referring to recent papers concerning the application of nano technology in TCM .The paper has mainly illustrated the characteristic of nanoparticles technology used in TCM and some applications of loaded systems of TCM. Right now some problems that need urgent solution still exist in inventing nano-TCM ,as a hot spot research in the world, nano TCM has important significance to improve the compatitive ability of industrial TCM.
Key word:Nano technology; Nano Traditional Chinese Medicine(nano-TCM);Drug delivery systems。