氯霉素与磷霉素-MDR感染老药新选择

* 对表1中所有代表性抗菌药物均不敏感
李春辉，吴安华. MDR、XDR、PDR多重耐药暂行标准定义-国际专家建议. 中国感染控制杂志,2014,1.13（1）：62-64
MDR致病菌的定义
二、肠球菌
PDR
ALL
MDR XDR
MDR（multidrug resistance，多重耐药） * 对表2中11类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上 ）抗菌药物不敏感 XDR（extensive drug resistance，广泛耐药） * 对表2中11类抗菌药物中9类或9类以上（每类中1种或1种以上 ）抗菌药物不敏感 PDR（pandrug resistance，全耐药）
氯霉素的有效性和安全性：加入古老抗生素的复活？ --几项随机对照试验的系统回顾和荟萃分析
方法：这是一次系统回顾和荟萃分析。检索电子数据库，以确定随机对照试验（RCT），评价 氯霉素相比与其他抗生素，单独用于任何年龄的，全身性细菌感染导致败血症的患者。没有 限制出版日期、语言或出版状态。评估的主要结果 为总死亡率。 结果：66项随机对照试验符合纳入标准，其中包括9711例病人。我们发现氯霉素对呼吸道感 染[风险比（RR）1.40，95% 可信区间CI 1-1.97 ]和脑膜炎[风险比（RR） 1.27，95%可信区间 CI 1.00-1.60）有更高的死亡率，无异质性。这个估值点和治疗伤寒相似，没有统计学意义。发现 除了伤寒（RR 1.46，95% CI 1.07-2.00，无异质性）以外，在氯霉素和其他治疗失败的抗生素之 间没有显著性差异。这种差异主要是源于氯霉素和氟喹诺酮类的对比研究。在不良反应事件 发生率，包括血液不良事件，除了贫血发生更频繁(RR 2.80, 95% CI 1.65-4.75, I2=0%)，而对胃肠 道方面的副反应(RR 0.67, 95% CI 0.46-0.99, I2==0%)却更少以外，氯霉素和其他抗生素之间没有 显著性差异。这可能会有其他方面的原因影响研究结果，其中的许多研究是由制药公司赞助 的比较药物氯霉素，这可能会影响结果。
J Antimicrob Chemother. 2015 Apr;979-96. pii:dku530. doi:10.1093/jac/dku530.
磷霉素，一个古老并且退役的抗生素，是 以前主要用作 口服对单纯性尿路感染（UTI）治疗，目前吸引全球临床医 生的兴趣。特别是，在对病原体的强力有效性被积极报道， 表明这种抗生素可以在难治性感染患者的治疗是一个有用的 选择。
1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079 –81 2. http://www.who.int/world-health-day/zh/ 3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1 –12
问题二、新药的开发已经严 重不足
1、 资金不足 2、 技术落后，设备陈旧 3、 凝聚力不足，组织管理不善 4、立题依据不充分，市场调研不周全 5、 课题负责人不称职，研究单位不可靠 6、耐药菌层出不穷。
• “ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来 可能面临无药可用的局面3
MDR致病菌的定义
四、铜绿假单胞菌
PDR
ALL
MDR XDR
MDR（multidrug resistance，多重耐药）
* 对表4中8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上） 抗菌药物不敏感
XDR（extensive drug resistance，广泛耐药） * 对表4中8类抗菌药物中6类或6类以上（每类中1种或1种以上） 抗菌药物不敏感
（A）磷霉素氨丁三醇的分子结构。（B）磷霉素钙分子结构。 （C）磷霉素钠的分子结构。
药效学与药动学
• 磷霉素制剂分为口服制剂和注射制剂，口服制剂主要有磷霉素钙剂和磷霉素氨丁三 醇散剂，注射制剂为磷霉素二钠盐。 • 其中临床研究较多的是磷霉素氨丁三醇和磷霉素二钠制剂。磷霉素氨丁三醇口服生 物利用度为 34% ～ 58%，吸收后广泛分布于组织和体液中，表观分布容积有不同 的报道（40 ～ 136 L）[2]。 • 一项回顾分析文献显示，患者及健康志愿者静脉给予磷霉素后大量渗透到皮下和肌 肉组织，接着是肺和骨组织、脑脊液及软组织中也能达到较高浓度，但腹腔浓度较 低，其血药峰浓度最高可以达到 606 mg· L － 1 [2]，
氯霉素与磷霉素-MDRຫໍສະໝຸດ 染老药新选择？南 阳 市 中 心 医 院 郑 喜 胜
目录 CONTENTS
01
M DR 时代感染的问题
02
氯霉素与磷霉素应对MDR
03
总结
问题一、MDR和XDR的传播已经成为全球性问题
• 在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为 导致患者发病及死亡的重要原因1
• 2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2
图 14-1 重要与特殊耐药菌检出率分析
百 分 比 %
1、亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌(IMP-R AB）2015 年检出率为 58.0%，与 2012 年的 45.8%相比上升幅度较大，比 2014 年的 54.5%的检出率亦有所增加 2、 亚胺培南耐药肺炎克雷伯菌（IMP-R KPN）2015 年检出率为6.8%，较 2014 年的 4.8%有较明显增加，应引起 重视； 3、头孢噻肟耐药大肠埃希菌(CTX-R ECO) 2015 年检出率为 60.3%，与 2014年的 60.0%相比无明显变化，较 2012 年和 2013 年的检出率有所下降； 4、其他各种耐药菌如亚胺培南耐药大肠埃希菌（IMP-RECO）、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉 素耐药屎肠球菌（VREFM）、青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）和亚胺培南耐药铜绿假单胞菌(IMP-R PA)的检出率相 对稳定（图 14-1 和图 14-2）。
新药数量
目录 CONTENTS
01
M DR 时代感染的问题
02
氯霉素与磷霉素应对MDR
03
总结
氯霉素
chloramphenicol
氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素，可作用于
细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑 菌性广谱抗生素。
氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者 的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百 日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤 寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。
不良反应
1. 抑制骨髓造血功能
人骨髓造血细胞内线粒体的核蛋白体亦属70S，高剂量氯霉素 可影响之 可逆性抑制 贫血，白细胞和血小板减少 剂量依赖性，停药 不可逆再生障碍性贫血 与剂量、疗效无关，可能与变态反应有关 2、灰婴综合症（循环衰竭）
早产儿及新生儿因肝内葡萄糖醛酸转移酶不足，氯霉素与葡 萄糖醛酸结合力低下，加上肾脏排泄力低，可出现体内蓄积中毒 少食、呼吸困难、心血管性虚脱、皮肤发白和发绀和休克
一项来自J Microbiol Immunol Infect 的对照性研究，评估致病菌感染对住院时 间的影响。
我国耐药形式严峻
检出率(%)
产ESBL大 肠埃希菌
MRSA
产ESBL肺炎克 雷伯菌属
不动杆 菌属*
铜绿假单 胞菌*
耐万古霉素 屎肠球菌
*在G-菌中的检出率 朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329
J Antimicrob Chemother. 2015 Apr;979-96. pii:dku530. doi:10.1093/jac/dku530.
结论
结论：氯霉素不能作为呼吸道感染、脑膜炎或伤寒的一 线治疗方案，因为替代品可能更有效。氯霉素作为短疗 程抗生素的替代品是安全的。当没有更好的替代品存在 时，需要随机对照试验来检验这种治疗MDR的方法。
XDR（extensive drug resistance，广泛耐药） * 对表3中16类抗菌药物中14类或14类以上（每类中1种或1种以 上）抗菌药物不敏感
PDR（pandrug resistance，全耐药）
* 对表3中所有代表性抗菌药物均不敏感
李春辉，吴安华. MDR、XDR、PDR多重耐药暂行标准定义-国际专家建议. 中国感染控制杂志,2014,1.13（1）：62-64
* 对表5中9类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上） 抗菌药物不敏感
XDR（extensive drug resistance，广泛耐药） * 对表5中9类抗菌药物中7类或7类以上（每类中1种或1种以上） 抗菌药物不敏感
PDR（pandrug resistance，全耐药）
* 对表5中所有代表性抗菌药物均不敏感
李春辉，吴安华. MDR、XDR、PDR多重耐药暂行标准定义-国际专家建议. 中国感染控制杂志,2014,1.13（1）：62-64
MDR耐药菌感染危害严重
MDR菌感染增加VAP患者死亡率 1
P=0.009 MDR菌感染（%） 住院时间（天）
产ESBL肠杆菌感染患者住院时间更长2
P＜0.05
49/92
Published 9 March 2016 Citation Falagas ME, Vouloumanou EK, Samonis G, Vardakas KZ. 2016. Fosfomycin. Clin Microbiol Rev 29:321–347 doi:10.1128/CMR.00068-15.
不良反应
• 3、其他
• • • • • • 胃肠道反应及二重感染 6-磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者则易诱发溶血性贫血 末梢神经炎、球后视神经炎、视力障碍、视神经萎缩及失明 失眠、幻视、幻听和中毒性精神病 偶见皮疹、药热、血管神经性水肿及接触性皮炎、结膜炎等 长期口服可因肠道菌群被抑制而使维生素K合成受阻，诱发出血 倾向
MDR致病菌的定义
一、葡萄球菌
PDR
ALL
MDR XDR
MDR（multidrug resistance，多重耐药） * 只要是MRSA就可以定义为MDR * 对表1中17类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上 ）抗菌药物不敏感 XDR（extensive drug resistance，广泛耐药） * 对表1中17类抗菌药物中15类或15类以上（每类中1种或1种以 上）抗菌药物不敏感 PDR（pandrug resistance，全耐药）
52/71
n=19
n=385 非产ESBL肠杆菌 感染患者
一项Infectious Diseases回顾性研究，评估临床严 重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对VAP 患者死亡率的影响
1. . Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 2.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(3):240–248
药效学与药动学
磷霉素抑制细菌细胞壁的早期合成，其分子结构与磷 酸烯醇丙酮酸相似，故可竞争同一转移酶，使细菌细胞壁 的合成受到阻抑而导致细菌死亡。本品作用于敏感菌后， 电镜观察发现细菌形态有明显改变，中膈细胞壁增厚、弯 曲和不规则，细胞壁变薄或消失。 抗菌谱广，对葡萄球菌属、大肠杆菌、沙雷菌属和志贺 菌属等均有较高抗菌活性，对绿脓杆菌、变形杆菌属、产 气杆菌、肺炎杆菌、链球菌和部分厌氧也有一定抗菌作用 ，但均较青霉素类和头孢菌素类为差。细菌对本品和其他 抗生素间不产生交叉耐药性。 磷霉素的体内作用较体外作用为强。其作用机制为抑 制细菌细胞壁的早期合成而导致细菌死亡。
*
对表2中所有代表性抗菌药物均不敏感
李春辉，吴安华. MDR、XDR、PDR多重耐药暂行标准定义-国际专家建议. 中国感染控制杂志,2014,1.13（1）：62-64
MDR致病菌的定义
三、肠杆菌
PDR
ALL
MDR XDR
MDR（multidrug resistance，多重耐药）
* 对表3中16类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上 ）抗菌药物不敏感
PDR（pandrug resistance，全耐药）
* 对表4中所有代表性抗菌药物均不敏感
李春辉，吴安华. MDR、XDR、PDR多重耐药暂行标准定义-国际专家建议. 中国感染控制杂志,2014,1.13（1）：62-64
MDR致病菌的定义
五、不动杆菌属
PDR
ALL
MDR XDR
MDR（multidrug resistance，多重耐药）