姜黄素不同剂型体外药物释放的比较研究解析

内蒙古中医药
*华北煤炭医学院药学系,唐山市新药基础研究重点实验室
(063000 **北京市朝阳医院药事部
(100022 2009年 3月 10日收稿
姜黄素不同剂型体外药物释放的比较研究
赵琳琳 *韩刚 *朱莹 **李盖 *
中图分类号 :
R943文献标识码 :
B 文章编号 :
1006-0979(2009 05-0042-02摘要:目的:制备了姜黄素滴丸、片剂及胶囊剂, 并对姜黄素各种剂型进行了体外药物释放的测定。

方法:采用固体分散技术,
制备姜黄素滴丸, 分光光度法测定姜黄素的含量。

结果:以 PEG 载体材料, 制备的姜黄素滴丸, 橙红色小丸, 粒径均匀, 药物含量均匀, 性质较稳定, 载药量适中。

姜黄素的片剂、胶囊剂、滴丸释放达平衡分别释放 14%, 16%, 79%。

结论:滴丸制备方法简便易行, 重复性好, 以 PEG6000为载体材料制备的固体分散体能够显著提高姜黄素的溶解性。

关键词 :姜黄素; 滴丸; 释放度
工艺与制备
ABSTRACT :AIM To prepare Curcumin solid dispersion and study the release of solid dispersion ,tablets and capsules of curcumin in vitro. METHOD To prepared microspheres by dissolvent volatilixation method, and to determined the concentration of curcumin by spectrophotometry. RESULT The solid dispersion, curcumin was well-distributed in PEG, content of drug was better .The rate which drug release from solid
dispersion is 79%, 16%from capsules and 14%fromtablets. CONCLUSION The preparation of solid disper -sion was easy and repetition , solid dispersion with the carrier material PEG6000boost curcumin dissolvability. Key Word :curcumin; chitosan; solid dispersion; release in vitro 姜黄是姜科植物姜黄的干燥根茎,姜黄素是其中的主要活
性成分。

姜黄素具有很多药理作用, 如保肝、抗炎、抗氧化、抗癌等 [1]。

但
是姜黄素稳定性差, 在水中不易溶解, 姜黄素的制剂研究进展缓慢。

固体分散技术是近年来发展起来的制剂新技术, 可提高难溶性药物的溶解性, 增加药物的溶出, 从而改善药物吸收差的问题。

PEG 为可降解的天然高分子材料, 生物相容性好, 近
年来常用作药物的载体材料。

作者以 PEG 为载体材料, 将姜黄素制备成滴丸, 并
比较了其与片剂、胶囊剂的体外释药行为。

1仪器与材料
TU-1800紫外可见分光光度计 (北京普析通用仪器公司 ; FA-1004电子天平 (上海精科天平厂 ; 自制简易滴丸器。

姜黄素、无水乙醇、聚乙二醇 (北京化学试剂公司淀粉, 微晶纤维素, 硬脂酸镁。

2方法与结果
2.1姜黄素测定方法的建立
2.1.1标准曲线的建立 :准确称取姜黄素 25mg 于 50ml 容量瓶中, 无水乙醇定容, 分别稀释成 1、 2、 3、 4、5μg/ml的姜黄素乙醇溶液, 测定吸光度, 以浓度 X , 对
吸光度 Y 进行线性回归, 方程
为 Y=0.1515X-0.0089, r=0.9991, 线性范围1~5μg/ml[2]。

2.1.2精密度的测定 :配置标准曲线范围内高、中、低三个浓度
阴性对照溶液的制备:按处方比例及工艺配制无黄芩的
阴性样品约 20粒量,
称取约 0.2g , 按供试品溶液的制备方法制得阴性对照溶液。

3.2测定法:分别
精密吸取对照品溶液、供试品溶液及阴性对
照溶液各10μl ,
注入液相色谱仪, 结果阴性对照无干扰。

3.3标准曲线:精密量取对照品贮备溶液 0.1、 0.2、 0.6、 1.0、 1.6、 2.0ml , 按 3.1项下的方法制备对照品溶液, 分别精密量取10μl , 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 按上述条件测定, 以峰面
积积分值为纵坐标, 进样量(μg
为横坐标作图, 得一近似通过原点的良好直线,回归方程
为:A=60886391X+312136, γ=0.9996, 结果表明, 黄芩苷进样量在0.025~0.49μg 范围内与峰面积呈良好的线性关系。

3.4精密度试验:精密量取同一对照品溶液10μl , 连续进样 5次, 记录峰面积的平均值为 15450799, RSD=0.1%, 表明精密度良好。

3.5重现性试验:取同一批号的样品 (批号 030401 , 依法进行 5次独立测定,结果黄芩苷含量分别为 (mg/粒 :3.79、 3.86、 3.85、 3.86、 3.92, 平均含量 3.86mg/粒, RSD 为 1.2%, 结果表明本法的重现性较好。

3.6稳定性试验:取同一对照品溶液, 每隔 24小时注入液相
色谱仪10μl , 记录峰面积 ,
6天测得峰面积的平均值为 15545199, RSD 为 0.6%, 表明对照品溶液在 6天内稳定较好。

3.7回收率试验:取已知含量的样品 (批号:030401,含量 3.86mg/粒, 平均装量 0.4008g 适量做基底, 精密称定, 精密加
入黄芩苷对照品溶液(25.44μg/ml 适量, 依法测定, 结果见表 1。

表 1回收率试验结果
平均回收率为 99.4%, RSD=1.5%(n=5 , 表明本法准确可行。

3.8按上述方法, 对 10批样品测定结果见表 2。

表 210批样品测定结果
4讨论
4.1曾分别采用超声处理与加热回流提取方法, 测得其含量无明显差异, 故采用超声处理的方法, 简便、快速。

4.2研究结果表明, 本文方法操作简单, 结果准确, 重复性好, 空白无干扰, 能有效地控制产品的质量。

批号
含量 (mg/粒
批号含量 (mg/粒
0304013.80306026.30304024.60306034.60304035.10306043.70304045.80307013.8 030601
5.4
030702
5.1
取样量
(g 黄芩苷含
量 (mg 对照品加入
量 (mg 体积
(ml 测得量
(mg 回收率
(%
0.10481.00930.76323.01.753197.50.10471.00830.71232.81.7312101.50.11551.11240.61 062.41.7233100.00.10320.99390.76323.01.749899.00.1068
1.0286
0.7123
2.8
1.7354
99.2
42
2009年 5月
(上接 48页
姜, 加水漫过各药, 煮 8小时, 用余火闷 16小时取出, 刮去粗
皮切片, 再取滤去苏叶、生姜后的药汁, 浇拌厚朴片, 待吸干后
晒干。

或取厚朴加苏叶、
生姜及水共煮 8小时, 闷 1夜, 取出摊冷, 纵截成 33mm 长条, 再横切 3.3mm 宽丝即可。

3不同炮制品有效成分含量比较
据报道, 在相同的实验条件条件下, 对姜汁浸、姜汁炒、姜汁煮三类炮制方法的炮制品与生品进行了对照测试,主要成分厚朴酚与和厚朴酚的含量有差异。

姜汁炒的炮制品中, 以 10%姜汁炒干、 10%姜汁炒微焦两种炮制品中酚性成分含量较高; 姜汁煮和姜汁浸的炮制品中分别以 10%姜汁煮、 10%姜汁浸两种两种炮制品中酚性成分含量较高, 质量较好。

各种炮制品中厚朴酚与和厚朴酚的含量均小于生品中的含量 [2], 但姜汁在各种方法中占首位, 顺序为生品 >姜汁浸 >姜汁炒 >姜汁煮。

三种姜制品姜汁浸、姜汁炒、姜汁煮的浸出物均有不同程度增加, 说明姜制有利于成分溶出。

实验证明 [3], 姜制后挥发油成分增加, 顺序为 :姜汁炒 >姜汁
浸 >姜汁煮 >生品 ; 对无机元素进行了测定, 结果厚朴姜制后铜、锌增加, 增加顺序为姜汁浸 >姜汁炒 >姜汁煮 >生品,所以在选择炮制方法时应首选姜汁浸
与姜汁炒, 但也要区别对待, 不能机械套用。

在姜炒中, 姜汁与厚朴比例为 1∶10且程度为炒干为最佳姜汁浸中姜汁与厚朴比
较为 1∶ 10的配量为最佳。

另外厚朴经水浸泡时间越长, 厚朴酚含量越低 [4]。

4小结
厚朴是我国特有的药、材兼用树种, 进行科学地加工和炮制, 提高利用率, 对于提高药品质量, 减少资源浪费是十分有效的途径, 只有这样, 才能更好地保证厚朴资源的连续开发和利用。

参考文献 [1]肖培根, 杨世林 . 药用动植物种养加工技术 . 中国中医药出版社 .2001.
[2]曾诠 , 宋学华 , 张泉 , 等 . 厚朴及炮制品中厚朴酚与厚朴酚含量测定 . 中草药 ,1996,27(1∶ 11-13.
[3]王月敏 , 于少君 , 邹桂新 , 等 . 厚朴炮制方法比较及其炮制意义研讨 . 中药材 ,1992,15(12∶ 34-36.
[4]战洁 .HPLC 法测定 7种不同方法炮制的厚朴中厚朴酚的含量 . 中成
药 ,1993,15(12∶ 20.
图 1以 PEG6000为介质
的姜黄素滴丸
的姜黄素乙醇溶液各三份, 分别测定吸光度, 高、中、低三种浓度 RSD 值分别为 0.24%、 0.64%、 0.25%。

2.1.3回收率的测定:取样品液六份, 分别精密加入不同量的姜黄素标准品,测定姜黄素浓度,计算回收率。

平均回收率为 97.68%, RSD 值为 0.74%。

2.2姜黄素固体分散体的制备工艺:分别称取 0.2g 姜黄素, 9.8g 聚乙二醇(2000、 4000、 6000、 10000、 20000 装入小烧杯中, 于 KQ-100型超声波清洗器中加热、熔解、消泡后, 倒入自制简易
滴丸装置进行滴丸 (70℃左右
, 滴入冰煤油中冷却, 取出滴丸于培养皿中, 用滤纸吸干表面残留煤油, 密封避光放置。

滴丸中姜黄素含量的测定:分别取一滴丸称重,置于 10
ml 容量瓶中,
用无水乙醇定容。

测定姜黄素浓度, 计算滴丸中姜黄素含量, 结果见表 1。

表 1不同分散介质姜黄素滴丸中姜黄素含量
结果可见, 以 PEG6000为分散
介质的滴丸药物含量最大,说明在
制备的过程中, 姜黄素损失最小。

观察滴丸外观, 与其他滴丸相比较, 以 PEG6000为分散介质的滴丸质量最好, 粒径均匀, 颜色一致, 硬度适中, 圆整度好, 照片见图 1。

2.3姜黄素片剂及胶囊剂的制备:姜黄 7.5g ,
淀粉 266.775g , 微晶纤维素 24g , 硬脂酸镁 1.5g , 4%淀粉浆 12g 。

采用湿法制粒, 压片。

姜黄 7.5g , 淀粉 266.775g , 硬脂酸镁 1.5g , 4%淀粉浆 12g , 制粒, 装入 1号胶囊。

2.4不同制剂体外释药比较:按 2005版中国药典之规定, 采用
桨法, 转速为 100r/min,
温度为 37℃ , 1000ml 溶出介质。

溶出介质为人工胃液, 加入 2.0%十二烷基硫酸钠 [3]。

将姜黄素制剂投入到释放介质中, 于不同的时间点采样测定, 立即经
0.8μm 微孔滤膜过滤, 及时补充相同体积的溶出介质。

根据标准曲线计算姜黄素浓度, 作累计释放率 -时间曲线, 姜黄素片剂、胶囊剂
及以 PEG6000为载体的滴丸, 三种制剂平行制备三批, 每批平
行做六次。

结果见图 2。

姜黄素固体分散体能够显著提高姜黄素的溶解度,片剂、
胶囊剂及固体分散体释放达平衡时分别释放 14%、 16%、 79%。

3讨论
有报道, 姜黄素不易制备成片剂、胶囊剂以及注射剂等普通制剂 [4]。

由于姜黄素为水不溶性物质, 姜黄素制剂的溶出度小, 吸收差制约着其制剂的发展。

固体分散体能够提高难溶性药物的溶解度 [5], 作者利用 PEG 为载体, 制备了姜黄素滴丸, 并比较了各种剂型的体外药物释放,姜黄素固体分散体能够显著提高姜黄素的溶解度。

由于药物在动物体内的分布与代谢是一个非常复杂的过程,姜黄素滴丸的体内代谢过程有待于进一步研究。

参考文献
[1]鲍英华 . 姜黄素研究进展 [J].国外医学 ·儿科分册, 2003, 30(5 :254-256.
[2]韩刚,
张义春, 刘士勇 . 姜黄中姜黄素含量测定方法的比较 [J].西北药学杂志, 2005,
20(2 :15-16. [3]韩刚, 韩学成, 张卫国 . 表面活性剂提高姜黄素提取率的研究 [J].中成药 ,2004(4:269-271.[4]谭俊, 蔡卓凡, 王诗明 . 姜黄素制剂稳定性实验研究 [J].中药材,
2002, 25(8 :585-586. [5]张惠平, 向大雄, 罗杰英, 等 . 固体分散技术在药剂学中
的研
究进展 [J].中国药学杂志,
2007, 42(11 :807-811. 载体材料 PEG2000PEG4000PEG6000PEG10000PEG20000含量 (%
1.64
1.67
1.79
1.55
1.68
图 2姜黄素固体分散体、片剂及胶囊剂体外累计释放率 -时间曲线
43。