分子对接-study1

分子对接基本原理
• 分子对接的最初思想起源于 Fisher E 提出的“锁 和钥匙模型”, 即受体与配体的相互识别首要条件 是空间结构的匹配。
受体-配体的锁和钥匙模型
大量化合物(几十至上百万个化合物)的三维结构数据库
分子逐一与靶标 分子进行对接
不断优化小分子化合物的位置(取向) 以及分子内部柔性键的二面角(构象)
柔性对接：柔性对接方法在对接过程中允许研究体系的构像发生自由变化，由
于变量随着体系的原子数呈几何级数增长，因此柔性对接方法的计算量非常大，消 耗计算机时很多，适合精确考察分子间识别情况。代表性软件是Affinity 软件。
打分函数
• 每一个对接的算术都会采用平衡了时效和精确度的简单自 由能预测方法,现在的打分函数主要包括三种: 基于分子力场的方法：只考虑热焓对能量的贡献，不考虑熵的影响，一
改变分子的空间位置与姿态，刚性对接方法的简化程度最高，计算量相对较小，适 合于处理大分子之间的对接。
半柔性对接：半柔性对接方法允许对接过程中小分子构像发生一定程度的变化，
但通常会固定大分子的构像，另外小分子构像的调整也可能受到一定程度的限制， 如固定某些非关键部位的键长、键角等，半柔性对接方法兼顾计算量与模型的预测 能力，是应用比较广泛的对接方法之一。代表性软件是DOCK、AutoDock软件。
基于知识的方法：最初应用于蛋白质结构预测，打分函数用统计力学的方
法来自蛋白质-配体的复合物结构，结合自由能用函数为分子间距离的平均能的 加和来计算。基于知识的打分函数是一种比较有前途的方法。
分子对接软件
名称 AutoDoc k GOLD FlexX 优化方法 Lamarckian genetic algorithm Monte Carlo simulated annealing Traditional genetic algorithm genetic search algorithm fragment-based 评价函数 半经验自由能评价函数 速度 一般 准确度 good accuracy 优点 缺点 使用方式 免费获取 license 2个月试用 比 AutoDock 、 GOLD 快 This program provided the 虚拟筛选能力比DOCK、 highest accuracy in ligand FlexX优越 docking against AutoDock ,DOCK,FlexX, and GOLD in a study involving 37 receptors. 低 shown to handle well small binding sites,opened cavities and small hydrophobic ligands 不适用 于柔性 配基、 极性配 基 6周的试用 版 收费 半经验自由能评价函数 快 good accuracy 半经验自由能评价函数 快 不适用 于柔性 配基
分子对接
王盼盼 2014月9月16日
分子对接
• 分子对接 (Molecular Docking) 是通过研究小分子配体与 受体生物大分子相互作用,预测其结合模式和亲和力进而 实现基于结构的药物设计的一种重要的方法，是分子模拟 的重要方法之一。 • 分子对接本质是两个或多个分子之间的识别过程，其过程 涉及分子之间的空间匹配（分子间发生相互作用的基础， 采用格点计算、片断生长等方法）和能量匹配（分子间保 持稳定结合的基础，用模拟退火、遗传算法等方法）。 • 分子对接可以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特 征互补匹配的小分子化合物。目前，该方法在药物设计、 材料设计等领域有广泛的应用。
半经验自由能评价函数 piecewise linear potential (PLP) 分段线性函数
快 一般
高 最 高 。 超 过 Glide 、 Surflex、FlexX等软件 ---
破解版 试用1个月 破解版
蒙地卡罗方法/分子力学/分子动 力学/模拟退火
分子力场
慢
收费
未完待续
般情况下，采用标准力场的非键作用能如真空静电和范德华作用能用作打分函数, 如 DOCK 程序中采AMBER 的能量函数：
基于经验的回归参数的方法：用多元回归的方法拟合各种物理参数对
结合自由能的贡献。 FlexX 程序中采用这种打分函数，方程包括配体旋转键的 个数、氢键、离子键、疏水和芳香环的堆积作用，以及亲水作用。这种方法能快 速直接地估算结合自由能。
小分子与靶标大分子作用的最佳构象
药物与受体的结合强度取决于结合 的自由能变化，大部分的分子对接 法忽略了全部的熵效应，而在焓效 应也只考虑配体与受体的相互作用
计算相互作用结合能
找出与靶标分子结合的最佳分子
分子对接方法
各种分子对接方法对体系均有一定程度的简化，根据简化程度 和方式将对接方法分为三类： 刚性对接：刚性对接方法在计算过程中，参与对接的分子构像不发生变化，仅
ICM
global minimum of the energy
半经验自由能评价函数
快
DOCK
Fra Baidu bibliotek
片断生长
分子力场、表面匹配得 快 分、化学环境匹配得分
学术免费
Glide MVD Molegro Virtual Docker Affinity
系统搜寻 differential evolution(DE)即微分 进化