常见抗真菌药物的特点[材料浅析]

醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度重最点资高料，因此导致肾毒性显著。
14
伏立康唑的作用位点不在细胞膜，
而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶 人体内不含14-α-固醇去甲基酶（细胞色素P450酶），伏立康唑 从抗真菌作用机制上说是安全的重点，资其料不良反应与其它因素有关。 15
伏立康唑的抗真菌作用位点与安全性
伏立康唑 氟康唑 伊曲康唑
细胞内： 细胞膜重要成分麦角固醇合成 路径上的14-α-固醇去甲基酶
人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌 机制本身无安全性问题
重点资料
16
作用机制与抗真菌活性
• 抗真菌作用位点与抗真菌活性
为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？
重点资料
17
卡泊芬净对曲霉菌的作用机制
13% 光滑念珠菌 0%
(n=78)
克柔念珠菌 2%
(n=60)
2%
57%
98%
00 敏感率(22%00)‡
4400
6600
8800
110000
重点资料
8
Pfaller MA et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(6):1723-1727.
所有的曲霉菌对伏立康唑均敏感
各种抗真菌药物的抗菌谱
两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S S(偶有耐药） S
S-I
SDD-R SDD-R SDD-R
S
S
S-I
R
SDD-R
S
S
S
S-R
S
S
S
S
S
S
S
S
S
R
R
S
R
S
S
R
R
S
R
S
S
S
S
S
R
S
S
S
S
S
R
S
S
S
S
R
R
S
S
S
S
S
R
R
R
R
R
作用位点
棘白菌素类 卡泊芬净、米卡芬净 细胞壁
多烯类
两性霉素B
细胞膜
三唑类
伏立康唑、氟康唑、 细胞膜 伊曲康唑
观念 人没有细胞璧， 因此安全性良好 人也有细胞膜， 因此安全性不佳 人也有细胞膜， 因此安全性不佳
上述观点是否正确？
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11
棘白菌素类
卡泊芬净
米卡芬净
重点资料
12
卡泊芬净等棘白菌素的作用位点不在细胞璧，
• 卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成 分1,3-β-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用
• 在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在 于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1
• Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净 优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞 和分支接合处细胞，而菌丝结构中其 它细胞仍保持活力
• 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血 管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1
卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验
1
3
6
本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉 菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬 净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破 坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。
常见抗真菌药物的特点
重点资料
1
真菌之美
白念
隐球菌
曲霉菌
重点资料
毛霉菌
2
罂粟虽美，万恶所归 毒蕈尤丽，害人之器
重点资料
3
常用抗深部真菌感染药物
种类
抗真菌药物
棘白菌素类
卡泊芬净、米卡芬净
多烯类
两性霉素B及其脂质体
三唑类
氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
重点资料
4
真菌 白念 热带念 近平滑念 光滑念 克柔念 葡萄牙念 隐球菌 组织胞浆菌 烟曲霉 黄曲霉 黑曲霉 土曲霉 毛霉菌 镰刀菌 足放线菌 肺孢子菌
2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的 体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示
白色念珠菌(n=916)
99%
光滑念珠菌(n=235)
93%
近平滑念珠菌(n=198)
100%
热带念珠菌(n=150)
100%
克柔念珠菌(n=43)
100%
葡萄牙念珠菌(n=24)
100%
生存率 (%)
100
80
60
40
20
0
0
14
伏立康唑组 两性霉素B组 P =0.02*
28
42
56
研究的天数
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;3重47点(资6)料:408-415.
71% 58%
70
84
13%的
绝对生
存益处10
常用抗深部真菌感染药物
种类
抗真菌药物
s
R
R
S
R
R
R
R
R
S
重点资料
-
-
-
-
R
R
5
?
?
抗真菌药物对念珠菌的敏感性
• I 中度敏感；S 敏感；R 耐药；S-DD 剂量依赖性敏感 • a 偶见对棘白菌素类耐药的近平滑念珠菌
重点资料 Clinical Infectious Diseases 2009; 48:512
6
IDSA指南解读
几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感
抗真菌药物
作用位点
结论
卡泊芬净 米卡芬净
两性霉素B
细胞膜： ß(1,3) 葡聚糖合成酶（合成细 胞壁重要成分ß(1,3) 葡聚糖）
人体无ß(1,3) 葡聚糖合成酶，抗真菌 机制本身无安全性问题
细胞膜： 麦角固醇
人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B 对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差， 抗真菌机制存在一定安全性问题
0
20
40
Βιβλιοθήκη Baidu
60
80
100
伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)
重点资料
7
Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.
氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性
白色念珠菌 0% (n=85)
57%
79%
伏立康唑* 伊曲康唑* 两性霉素 B†
1. Bowman et al. Antimicrob Agents Chemoth重e点r. 资20料02;46(9):3001–3012
18
2. Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000
伏立康唑 两性霉素B
4.5
4
4
3.5
3
2.5
2
2
2
1.5
11
1
1 0.5
0.5
0.5
0
烟曲霉菌(n=160) 黑曲霉菌(n=16) 黄曲霉菌(n=14) 土曲霉菌(n=15)
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
侵袭性曲霉菌病全球对照研究
而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3)-D- 葡聚糖合成酶
人体内不含ß(1,3)-D- 葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说
是安全的，其不良反应与其它因重点素资有料关。
13
两性霉素B的作用位点：真菌细胞膜上的麦角固醇
它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对
麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固