Caveolin-1及其与肿瘤多药耐药的研究进展

ｃｌ ａｈ ｓ ｎａ ｄ ｓ ｎ ｌｔ ｎｄ ｅｉ ｉ ｉ ａｅｌ ｃｆ ｌｉｇｄｍａ （ Ｓ ．Ｃ ｖ１ｈｓｂ ｅ ｅｅｔ ｅｏ ｅ ｏ ｅｌ ｄ ｅｉ ｎ ｉ ａ ｒ ｓｕｔ ｎ ｖ ｔ ｃｖｏｉ ｓａ ｏｄｎ ｏ ｉ Ｃ Ｄ） ａ－ ａ ｅｎ ｒｃｎｌ ｒｐｒ ｄｔ ｏ ｇ ａ ｏ ａ ｓ ｎ ｎ ｙ ｔ
解放军医药杂志 ２ １ ０ ２年 ８月 第 ２ ４卷 第 ８期 Ｍｅ ｄ＆ Ｐ ａｍ ＪＣ ｉ Ｐ Ａ。 ｏ．４ Ｎ ． ． ｕ ．０ ２ ｈｒ ｈｎ Ｌ ｖ １２ ， ｏ８ Ａ ｇ２ １
耐药 的人 卵巢 癌 细 胞 Ｓ Ｖ Ｂ Ｋ Ｌ Ｉ和紫 杉 醇 、 阿霉 素 或 依 托 ｝ 苷诱 导 耐药 的人肺 癌细 胞 Ａ ４ 白 ５９ ］ 。同时 ， 通过 对 ７ ３例吉 西他 滨 治 疗 的非 小 细 胞 肺 癌 的 临床
胞 中尤其 丰富 ， 参与 各 种 信 号分 子 和 信 号通 路 的整 合 。Ｃ ｒ１ ｃ ｖｏ ｅ的 主要 结 构 蛋 白和 重 要 组 ａ一 是 ａｅｌ ａ 成部 分 ， ｃｖ ｏ ｅ共 同参与 多种 细胞 过 程 ， 细胞 与 ａｅｌ ａ 如 内脂 质稳 态 、 泡运 输 （ 胞 吞 作用 、 囊 转 内吞 作 用和 胞 饮作 用 ） 细胞迁 移 、 胞 周期 、 、 细 细胞 极 性 、 细胞 转 化 和信 号转 导等 。本 文就 Ｃ ｒ１ 白的结 构和 功能 ａ一 蛋 及其 与肿 瘤多 药耐 药 （ ｈｄｕ ｓ ｔｎｅ ｍｕ ｉｒｇｒ ｉａ ｃ ，ＭＤ 的 ｅｓ Ｒ） 关 系做一 综 述 ， 改 善 肿 瘤 治 疗 中 ＭＤ 问题 提 供 为 Ｒ
新思 路 。
基 金 项 目 ：０ ９年 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 ２０
（ ０ ４ ０ ２ ３ ９０ ３ ）
在 Ｎ端部 分 ， 有两 个 对结 构 和 功能 起 主要 作 用
的功能 域 （ ｏ ａ ） 一 个 是 邻 近 穿 膜 区 的 第 ６ ｄｍ ｉ ： ｎ ｌ～
ＭＤ Ｒ问题 提 供 新 思 路 。
【 键 词 ］ 肿 瘤 ； 药 耐 药 相 关 蛋 白质 类 ； ａｅｌ 一 关 多 Ｃ ｖｏ ｎ１ ｉ
［ 国 图 书资 料 分 类号 ］ Ｒ ３ 中 ７
［ 献标 志 码 】 Ａ 文
［ 章 编 号 】 ２ ９ － ０ （ ０ ２ ０ －０ ００ 文 ０ ５１ Ｘ ２ １ ） ８０ １ ．５ ４ － －
１ 概 述
１ １ Ｃ ｖ１的 结 构 特 征 人 Ｃ ｖ１基 因 定 位 于 ． ａ一 ａ一 ７ ３ ． ， 蛋 白分 子 量 为 ２ ｄ 长 度 为 １８ Ａ ｑ１１其 ２ｋ ， ７ Ａ， Ｃ ｒ１的 Ｎ端 和 ｃ端均 朝 向胞 浆 内 ， ａ一 中间 具 疏 水性 的第 １ ２～１４氨 基 酸 残 基 形 成 发 夹 结 构 （ ａ ｐｎ ０ ３ ｈｉ ｉ ｒ ｓ ｕ ｔｒ） 插 入到膜 内 ， 而将 该蛋 白链分 为 ２个胞 ｔｃ ｅ ， ｒ ｕ 从 浆 区 ， 构示 意 图见 图 １ 结 。
绞手 架 区 （ ａｅｌ ｃｆ ｌｉｇｄ ｍ ｉ，Ｃ Ｄ） 可 识 ｃｖｏｉ ｓａ ｏｄｎ ｏ ａｎ Ｓ ， ｎ
别 ‘ ∞ ｘＩ 或 ￣ ＸＸ Ｘ￣（ 代 表 芳 香 族 氨 基 酸 ） ｏ ｘｘ ｘ ｏ Ｏ ＸＣ Ｘ ∞ Ｘ Ｏ Ｏ
的 ｃｖ结 合 序 列 ， Ｃ ｖ１与 胞 内其 他 信 号 分 子 相 ａ 是 ａ一
ｃ ｏ ｅ ｙ ｃ ｒｅ ａ ｅ ｗｉ ｍｕ ｔ ｌ ｃ ｎ ｅ － ｓ ｏ ｉｔ ｄ ｒ ｃ ｓ ｅ ｉ ｃｕ ｉ ｇ ｃ ｌ ｌ ｅ ｅ ａｉ ｎ， ｄ ｆ ｒ ｎ ｉｔｏ ｌ ｓ ｌ ｏ ｒ ｌ ｔ ｔ ｈ ｌ ｐ ｅ ａ ｃ ｒ ａ ｓ ｃａ ｅ ｐ ｏ ｅ ｓ ｓ ｎ ｌ ｄ ｎ ｅｌ ａ ｇ ｎ ｒｔｏ ｉ ｕｒ ｉ ｅ ｅ ｔａｉ ｎ， ｉｆ ｓａｉ ｎ， ｎｅｔｔ ｏ
１ １ 基酸 残基 ， 为 Ｃ ｖｏｉ 聚化功 能 域 （ ａｅ ０ 氨 称 ａｅｌ ｎ寡 ｃｖ — ｏｉ ｏ ｇｍｅ ｚｔ ｎｄ ｍ ｉ，Ｃ Ｄ） 它 是 ｃｖｏｉ ｌ ｌ ｏ ｒ ａｉ ｏ ａｎ Ｏ ， ｎ ｉ ｉ ｏ ａｅｌ ｎ单
体之 间相互 作用 形成 寡 聚 体 的部 位 ； 另一 个 是 包 括 在 Ｃ Ｄ之 内的第 ８ Ｏ ２～１ １氨 基 酸 残 基 ， 为 Ｃ ｖ１ ０ 称 ａ－
Ｘ Ｎ ｉｇ ， ＡＮＹ ｎ２ １ Ｉ Ｇ Ｙｎ Ｈ ｉｇ（ ．Ｍｅｉａ Ｕ ｉ ｒｉ ｆ Ｌ Ｂ ｉｎ ０ ８ ３， ｈｎ ； ．Ｇ ｎｒ ｏｐｔ ｆ ｅ ｉｇＭｉｔ － ｄｃｌ ｎｖ ｓ ｙｏ Ａ， ｅ ｉｇ１０ ５ Ｃ ｉａ ２ ｅｅＭ Ｈ ｓｉ ｌ ｒｎ ｌａ ｅ ｔ Ｐ ｊ ａｏ Ｂ ｉｒ
ｔ ｎｆｒ ａｉ ，ａ ｏｔｓ ｎ ｕ ｉｍｇｒｓ ｔｎ ｅ（ Ｒ） ａ ｄｔｅｅａｅｏｖｏｓｄｆ ｒｎ ｅ ｘ ｒｓｉｅｌ ｅ ｈｃ ｒ ｓ ｍ ｔ ｎ ｐ ｐｏｉ ａｄｍ ｈｄ ｉａ ｃ ＭＤ ， ｎ ｒ ｂｉｕ ｉｅｅ ｃｓ ｎｅｐｅｓ ｖ ｌ ｗ ｉ ａ ｏ ｏ ｓ ｅｓ ｈ ｒ ｉ ｖ ｅ ｓ ｈ
［ ｙｗｏｄ ］ Ｎ ｏ ｌ ｍ ；Ｍｕ ｉｒｇｒｓ ｔ ｃ —ｓ ｃａｅ ｒｔｉｓ Ｃ ｖ ｏ ｎ１ Ｋｅ ｒ ｓ ｅｐａ ｓ ｓ ｈｄｕ ｅｉ ａ ｅａｓ ｉ ｄｐｏｅ ； ａｅｌ 一 ｓｎ ｏ ｔ ｎ ｉ
Ｃ ｖｏ ｅ ａｅｌ 又称 “ 窝 ” 是 胞 膜 上脂 筏 表 面穴 样 ａ 小 ， 凹陷 的 微 区 域 ， ９ ３年 由 Ｐ ｌ ｅ 发 现 ， ９ ５ 年 １５ ａ ｄ… ａ １５
［ Ｏｌ １．９ ９ ｊｉ ｎ２ ９ —４ Ｘ ２ １ ．８ ０ ３ Ｄ ｌ ０ ３ ６／．ｓ ．０ ５１０ ．０ ２ ０ ．０ ｓ
Ｃａ ｅ Ｈ １ ａ ｄ Ｉｓ Ｒｏ ｅ ｉ ｒ ｃ ｒ Ｍ ｕ ｔ ｕ ｓｓ ａ ｃ ｖ ｏ ｎ－ ｎ ｔ ｌ ｎ Ｃｔ ｅ ａ ｌ ｄｒ ｇ Ｒｅ ｉ ｔ ｎ ｅ ｉ
ｍ ａ ｅｌｔ ｅ ｌ ｃ ｌ ｙｐ ｓ， ｅ ｈ ｂｉｓａ ｕｎ ｕａ ｂｉｉ ｏ ｉ ｅ ａ ｔａ ｄ ｏ ｌ ｅ ｍ ａ ｙ ｃ ｌｕ ａ ｏ ｅ ｓ ｓ ｓ ｈ ｓ ｍｏ ｅ ｕｌｒｔａ ｐ ｒ ， ｘ ｉ ｔ ｎ ｕｓ ｌ ａ ｌｔ ｔ ｎｔｒ ｃ ｎ ｍ ｄｕａｔ ｎ ｅｌ ｌ ｒｐｒ ｃ ｓ ｅ ｕｃ ａ ｌ ｃ ａ ｒ ｎｓ ｏ ｔ ｙ
离开 内 质 网 的 功 能 域 ， 第 ６ 即 ６～７ ０氨 基 酸 ， 为 称 ｓ ｎ ｔｒ ｄ ｍ ｉ， ｉ ａｕｅ ｏ ａ 这个 区域 是 Ｃ ｖ１ 子 中最保 守 的 ｇ ｎ ａ一 分 区域 ， 除这个 区域 导致 Ｃ ｖ１滞 留在 内质 网中 。 去 ａ一
二ｌ ・ ＿２
病例 研 究 ， 现 Ｃ ｒ１阳性 患 者化 疗 不 良反 应发 生 发 ａ一
Ｃ ２４ 等 ＭＤ 相关 蛋 白相 互 作 用 ， 与 化 疗 药 物 Ｇ ［ ２ ３ Ｒ 参 的抵抗 。③ Ｃ ｖ１与过 氧化 物 酶 体增 殖 因子 活 化受 ａ一
体 （ ｅｏｉ ｍｅｐｏｉｒｔｒ ｃ ｖｔ ｅｅｔｒ Ｐ Ａ 一 ｐ ｒｘ ｏ ｒｌｅａ — ｔ ａｅ ｒｃｐｏ ， Ｐ Ｒ） ｓ ｆ ｏａｉ ｄ
相互 作用 ， 高 肿瘤 细 胞 抵 抗 细 胞 毒性 药 物 的能 提
力 ， 而导 致 ＭＤ 从 Ｒ发生 。④ Ｃ ｖ１可能作 为促存 ａ．
率 明显 较 低 ， 有 较 差 的 无 进 展 生 存 率 和 总 生 存 且
率 。 以上 的研 究 均提示 ， ａ 一 Ｃ ｒ１参与 了 ＭＤ 的获 Ｒ
互作 用 的区域 。最近 ， 发现 了 Ｃ ｒ１分 子 上负 责 ａ．
作 者 单位 ：０ ８ ３北 京 ， 放军 医 学 院 ２ １ １０５ 解 ０ ０级 博 士 （ 邢颖 ） １ ０ ０ ；０ ７ ０北京 ， 京军 区总 医 院（ 英 ） 北 韩 通 讯 作 者 ： 英 ， ・ ｉ ｙ７ １０ ＠ｓ ａ ｃ ｒ 韩 Ｅ ｍａ ：ｈ ２ ３ ３ ｉ ．ｏ ｌ ｎ ｎ
得 和维持 。
活 、 凋亡 的蛋 白参 与 ＭＤ 抗 Ｒ。Ｔｒｄ 等 研 究 发 现 ｉ ｏ ａ
ＥＦ Ｓ Ｔ细胞 中 Ｃ ｖ１水平 越高 ， ａ－ 对化 疗 药物 的抵 抗就 越强 ， Ｃ ｒ１能活 化 Ｅ Ｆ 且 ａ一 Ｓ Ｔ细胞 Ｐ Ｃ ￣ 酸 化 ， Ｋ ｃ磷 从
然 而 ， 有 少 数 研 究 发 现 ， 乳 腺 癌 细 胞 株 也 在
・
１ ・ ０
医药杂志 ２ １ ０２年 ８月 第 ２ ４卷 第 ８期 Ｍｅ ｄ＆ Ｐ ａ ｈｎＰ Ａ。 ｏ．４ Ｎ ． ． ｕ ．０２ ｈ ｒ ＪＣ ｉ Ｌ Ｖ １２ ． ｏ８ Ａ ｇ２ １ ｍ
Ｃｖｏｎ１ ａｅｌ 一 及其 与肿 瘤多药 耐药 的研究进展 ｉ
邢 颖 ， 韩 英
［ 要 】 Ｃ ｖｏｉ一（ ａ一） 细 胞 膜 上 ｃｖｏ ｅ的重 要 组 成 蛋 白 ， 大 多 数 正 常 细 胞 中 高 表 达 ， 过 其 绞 手 架 区 摘 ａｅｌ １ Ｃ ｒ１ 是 ｎ ａｅｌ ａ 在 通
Ｙ ｍａ ａ 给予命 名 。Ｃ ｖｏ ｅ直径 ５ ａ ｄ ａｅｌ ａ ０～１０ ｎ 以 ０ ｍ， ｃБайду номын сангаасｏｉ一 （ ａ 一） 骨 架 分 子 ， 含 胆 固醇 和 鞘 糖 ａｅｌ １ Ｃ ｖ１ 为 ｎ 富 脂 。Ｃ ｖｏａ ａｅｌ ｅ存在 于多种 类 型细 胞 中 ， 内皮 细胞 、 在 脂 肪 细胞 、 管平 滑肌 细胞 、 血 纤维 母细胞 和肺 上皮 细
可 与 多 种信 号分 子 相 连 接 ， 与 分 子 运 输 、 参 细胞 黏 附 和信 号 转 导 在 内 的许 多 细 胞 活 动 。近 来 研 究 发 现 Ｃ ｖ１与 肿 瘤 细 ａ一 胞 的 增 殖 、 化 、 袭 、 移 、 亡 以 及 多 药 耐 药 （ ｕ ｉｒｇｒｓ ｔｎｅ ＭＤ 关 系密 切 ， 分 侵 转 凋 ｍ ｈｄｕ ｉａｃ ， Ｒ） ｅｓ 且其 表达 水 平 存 在 明显 差 异 ， 取 决 于 肿 瘤 的 类 型 、 期 和 分 级 。本 文 就 Ｃ ｒ１蛋 白 的结 构 和 功 能 ， 其 与 ＭＤ 的关 系 做 一 综 述 ， 改 善 肿 瘤 治 疗 中 分 ａ一 及 Ｒ 为
ｄｅ ｎ ｏ ｈ ｙ ｅｓ，ｓａ ｉ ｎ ｇ ａ ｎｇｏ ｈｅ ｔ ｐｅ ｄ ｎ ｔ ｅ ｔ ｐ ｔ ｇｎｇ ａ ｄ ｄｉ ｆｔ ｕｍｏｒ Ｔｈｉ ａ ｒｓ ｖ ｙ ｈ ｔｕｃｕｒ ｎ ｆ ｃ ｉｎ ｆＣａ － ｒ ． ｓ ｐ ｐｅ ｕｒ ｅ ｓｔ ｅ ｓｒ ｔ ｅ ａ ｄ ｕｎ ｔｏ ｏ ｒ １，ｅ ｐ ｃ ａｌ ｓ ｅ ｉ ｌｙ ｉｓｒ ｌ ｔｏ ｈｉ ｗｉｈ ｃ ｎ ｒ Ｍ ＤＲ Ｏ ａ ｏ ｐ ｏ ｄｅ ａ ｎｅ ｔ ｒ ａ ｏ ｍ ｐ ｖ ｎ ＤＲ ｎ ｔｅ ｔ ｎｔ ｔ ｅ ａ ｉｎｓ ｐ ｔ ａ ｃｅ Ｓ ｓ ｔ ｒ ｖｉ ｗ ｅ ｄ ｆｒ ｉ ｒ ｉ ｇ Ｍ ｈ ｏ ｉ ｒ ａ ｍｅ ．
ＹＡ ｅ ｏ ｍａｄ ｅ ｉｇ１０ ０ Ｃ ｉａ ｒａＣ ｍ ｎ ，Ｂ ｉｎ ０ ７ ０， ｈｎ ） ｊ ［ ｓｒｃ ］ Ｃ ｖｏｉ一 Ｃ ｒ１ ， ｎｉｔ ｒｌ ｍ ｒｎ ｒｔｉ ｉ ａｅｌｅａ ｄｅｔ ｍ ｌ ｂ ｎ ａ ｔｎｍ ｎ ｏ－ Ａｂ ｔａｔ ａｅｌ １（ ａ 一） ａ ｅ ａ ｂａ ｅｐｏｅ ｃｖｏａ ｎ ｘ ｅ ｅｙａ ｕ ｄｎ ａ ｙｎ ｒ ｎ ｎ ｇ ｍｅ ｎｎ ｒ ｉ