核受体NR4A1功能及调控的研究进展_谷亚龙

·综述·核受体NR4A1功能及调控的研究进展
谷亚龙 张新东 金保方
【摘要】 核受体NR4A1是核受体NR4A家族中的重要一员，可通过对靶细胞基因转录的调
节，参与细胞的增殖、凋亡调控，在肿瘤发生、血管重塑以及类固醇合成等重要生命活动过程中发
挥重要作用，其功能受到磷酸化、蛋白质相互作用等多种途径的调控。

本文就有关NR4A1的生物学
功能及其调控机理的研究进展作一综述。

【关键词】细胞增殖；细胞凋亡； NR4A1； 类固醇合成
The research progress in function and regulation of nuclear receptor NR4A1Gu Yalong, Zhang
Xindong, Jin Baofang. Institute of Andrology, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023,
China
Corresponding author: Jin Baofang, Email: hexiking@
【Abstract】 NR4A1 is an important transcription factor that belongs to NR4A family. NR4A1
plays important roles in numerous cellular responses by regulating the transcription of genes from target
cells, including the cell proliferation and apoptosis, tumorigenesis, vascular remodeling and steroidogenic.
The function of NR4A1 is regulated by phosphorylation and other interactions among proteins. In this
paper, the research progress of NR4A1 in biological function and regulation was reviewed.
【Key words】 Cell proliferation; Apoptosis;NR4A1;Steroidogenic synthesis
细胞分化是细胞类型多样性的生理基础，此过程对于每一个有机体正常功能的维持必不可少。

对于所有细胞来讲，其分化和功能受多种激素、信号分子和旁分泌因子的严密调控。

这些信号经过传递与转化，引起某个基因组的应答，都需要一系列转录因子的参与。

明确这些因子并阐明它们的作用机制，对于我们理解所有组织细胞的分化和功能至关重要。

NR4A1是NR4A家族中的一员，该家族被归类为及早反应基因家族，其可以迅速但短暂地被一些刺激诱导表达，这些刺激包括化学因素：环磷酸腺苷、佛波醇酯、生长因子、肽类激素和神经递质等；物理因素：膜去极化、机械搅拌和磁场等。

研究表明，NR4A1作为一种响应蛋白在信号传导的早期发挥作用[1]。

接受信号刺激后的NR4A1分子构象发生改变，通过对靶基因调控区的特异性识别和结合发挥转录调控作用，参与细胞增殖、凋亡，肿瘤发生以及机体的免疫应激、能量代谢、类固醇合
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.08.025
基金项目：国家自然科学基金（81273760）；国家自然科学基金青年基金（81302969）；科技部国家基础规划“973”项目（2010CB530401）作者单位：210023南京中医药大学男科学研究所
通讯作者：金保方，Email: hexiking@ 成等生命活动，并受蛋白酶降解、磷酸化、蛋白质相互作用等多种途径的调控。

NR4A1广泛表达于各种组织，包括：胸腺、肌肉、肺、肝、睾丸、卵巢、前列腺、肾上腺、甲状腺、垂体[2-4]。

在这些组织中，NR4A1以多种形式参与细胞功能的调控。

一、NR4A1的结构特征
NR4A1由六个功能域组成保守的模体结构：一个氨基端长度可改变的转录激活域（AF-1），一个包含两个锌指结构的DNA结合域（DBD），一个构象可以改变的铰链区，一个包含二聚化位点的配体结合域（LBD），另一个配体依赖的转录激活域（AF-2），一个功能未知的可变羧基端结构域。

不同核受体的AF-1在长度上和氨基酸的组成上呈现不同，此区域负责与其他转录因子相互作用，调节转录活性。

DBD包含有两个高度保守的锌指结构，由此来介导核受体与DNA特异性的相互作用。

同很多其他的转录因子一样，NR4A1的DBD结构域以α螺旋的方式同位于目标DNA大沟中的识别元件结合，调控基因表达。

在激素识别的特异性和生理反应的选择性方面，LBD的功能必不可少，它被认为是一个分子开关，其与特异性的配体结合改变了核受体的分子构象，使核受体具备转录活性。

LBD还包括8～9个七肽重复序列的疏水性氨基酸，参与核受体的二聚化。

二、NR4A1的生物学功能
NR4A1的功能因细胞类型和刺激信号的不同而表现各异。

近年来通过对NR4A1目的基因启动子区域的分析、基于细胞培养进行的NR4A1过表达与抑制实验以及建立动物（小鼠）NR4A1敲除模型等多种途径研究了NR4A1的生物学功能。

1. 参与细胞存活与凋亡：NR4A1的过表达能拮抗神经酰胺诱导的成熟B-淋巴细胞瘤的细胞凋亡，具有促存活和抗凋亡的功能。

但同样是B-淋巴细胞瘤，NR4A1的过表达并没有拮抗FasL蛋白诱导的细胞凋亡，这可能意味着NR4A1不参与Fas 介导的凋亡途径[5]。

NR4A1在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中的表达可拮抗TNF诱导的细胞凋亡，而在转录激活域中的一个显性失活突变则显示其加速了TNF诱导的细胞凋亡进程[6]，这表明NR4A1在TNF介导的凋亡途径中的促存活效应。

此外，在NR4A1超表达的MEF中，caspase 3和caspase 8的活性降低，进而调控细胞的凋亡。

NR4A1也可以引起相反的生物学效应，即促进细胞凋亡。

过表达NR4A1的转基因小鼠，其胸腺细胞的凋亡水平增加，证实NR4A1在体内的促凋亡作用。

但是，NR4A1基因沉默的小鼠，并没有观察到相反的趋势，这可能意味着NR4A1在体内存在某种基因的代偿冗余。

NR4A1的促凋亡作用可能通过调控细胞内负责启动凋亡程序的某些基因得以实现，如：FasL 和TRAIL[7]。

还有研究发现，NR4A1可以转运到细胞内的线粒体，与Bcl-2形成一个促凋亡复合物对诱导细胞凋亡的刺激作出响应[8]。

对NR4A1进行结构域分析表明，其LBD域负责与Bcl-2的结合，这种结合导致Bcl-2的构象发生变化，继而导致NR4A1的定位改变。

2. 参与代谢性疾病：对于肥胖、糖尿病等代谢性疾病来说，核受体超家族的许多成员已经成为一大类潜在的治疗靶点。

在这些复杂的疾病中，大多数信号通路通过调节转录因子，最终归结到控制相关疾病基因的表达。

β-肾上腺素能信号参与调节代谢功能，特别是在代谢活性很强的外周组织，如骨骼肌和脂肪，发挥重要作用。

研究发现，β-肾上腺素能受体激动剂在体外培养的神经细胞当中，可诱导NR4A1的产生，并能够引起大鼠大脑皮质中去甲肾上腺素的释放。

在体内或体外培养的骨骼肌细胞当中，β-肾上腺素可以瞬时诱导NR4A1 mRNA的表达，并且这种表达可以被β-肾上腺素能受体拮抗剂抑制。

在失去神经支配的骨骼肌中，NR4A1的表达显著下降，表明交感神经在NR4A1的表达中起到一定作用。

鉴于β-肾上腺素在骨骼肌细胞中对血脂、血糖、能量代谢的调节作用，β-肾上腺素能受体激动剂对于NR4A1的迅速诱导提示NR4A1在骨骼肌细胞中作为一个β-肾上腺素信号后的因子发挥作用。

Maxwell等[9]使用小干扰RNA技术减少NR4A1在体外C2C12骨骼肌细胞中的表达，导致脂肪分解减少，并使得与调节脂质、碳水化合物和能量代谢相关的基因和蛋白质的表达发生变化。

Ampkγ3、Fat/cd36、Glut4在抑制NR4A1表达后也相应减少，这表明NR4A1的表达可调节一些代谢相关的关键基因。

Chao等[10]使用腺病毒对C2C12细胞中NR4A1进行超表达，导致了主要诱导葡萄糖转运，胰岛素信号，糖酵解和糖原分解相关的关键基因的表达。

同这些基因表达变化相一致，葡萄糖转运也随着NR4A1的超表达而增强。

在体内，NR4A1调节代谢相关基因，特别是参与葡萄糖转运、胰岛素信号、糖酵解、糖原分解等基因的表达[9]。

在正常饮食喂养下，NR4A1敲除小鼠的代谢改变不很明显，但是，在高脂喂养后，代谢变化相当显著，包括：体重明显增加、能量消耗降低、在骨骼肌中出现胰岛素抵抗、血葡萄糖清除率降低[11]。

所有这些体内事件与在体外观察到的基因变化相一致。

研究表明[12]，繁殖能力低下的一组大鼠中，其NR4A1及下游调节基因，包括CD36，UCP3， Ampkγ的核酸和蛋白水平显著较低。

此外，NR4A1还参与调节哺乳动物其他多种组织的代谢功能，如：肾上腺、褐色和白色脂肪组织、肝脏、心肌、肾、肾上腺、胰腺、胃等[13-15]。

3. 参与血管重塑：越来越多的证据表明，NR4A1在血管基因表达的调控中作为重要的转录因子，并且在血管重塑中起到关键作用，如细胞存活、增殖和炎症。

内皮细胞损伤，伴随着黏附分子的表达和随之而来的循环单核细胞的募集，是动脉粥样硬化开始的重要事件。

在内皮细胞中，NR4A1可以被多种促粥样硬化的刺激有效诱导，这些刺激包括：动脉粥样硬化脂蛋白，炎性细胞因子，生长因子，缺氧。

Arkenbout等[16]在内皮细胞进行了NR4A1的功能实验，证实超表达NR4A1的腺病毒
可以上调p27kip1，下调细胞周期蛋白A，进而抑制细胞的增殖。

Zeng等[17]研究发现，NR4A1能促进细胞增殖，调控细胞周期基因的表达。

此研究还指出，通过对NR4A1超表达，可诱导血管生成，在NR4A1敲除的小鼠中，血管生成减少。

NR4A1与内皮细胞的存活与增殖密切相关，但是关于其调控靶基因的机制依然不清。

在内皮细胞中，目前仅有两个NR4A1直接调控的靶基因被确定。

Gruber等[18]研究指出，纤溶酶原激活物抑制剂1作为NR4A1直接调控的靶基因，通过NR4A1结合到位于其启动子上的NBRE元件可以启动它的转录活性。

此外，You等[19]证实NR4A1通过提高IκBα的表达阻止核因子（NF）κB在内皮细胞中的表达，在IκBα的启动子上存在NBRE元件。

体外实验中[20]，NR4A1的超表达通过调节p27Kip1抑制了平滑肌细胞的增殖，并在体内抑制了新的血管内膜形成。

这些研究都提示NR4A1在血管细胞增殖和重塑调控中的重要作用。

4. 参与类固醇合成：NR4A1在睾丸、卵巢、肾上腺等组织可以介导类固醇合成。

在睾丸间质细胞，NR4A1激活类固醇合成关键酶基因的启动子，包括HSD3B2，HSD3B1，CYP17A1，StAR，INSL3，GIOT-1等[21-25]。

NR4A1还能调控类固醇合成信号及其下游基因的表达。

体外实验证实[26]，配位的雄激素受体抑制NR4A1对类固醇合成相关基因启动子的转录活性，从而影响睾丸类固醇激素的合成。

雄激素受体（AR）与辅激活因子竞争NR4A1氨基端AF-1域的结合，抑制其转录活性。

在雄激素存在的情况下，AR发生空间位置的改变，由细胞质转移到细胞核，与NR4A1共定位于细胞核上，这种空间位置的改变，可能解释配位与未配位的AR对NR4A1影响的强弱。

与此类似，Lee等[27]证实雌激素受体α的DBD 域与NR4A1羧基端相互作用，影响NR4A1的转录，调节下游基因的表达。

5. 其他功能：NR4A1参与巨噬细胞中的炎症反应，Bonta等[28]使用NR4A1超表达的慢病毒载体显示降低了某些炎症基因的表达，有：IL-1β，IL-6，IL-8，巨噬细胞炎性蛋白（MIP）1α，MIP1β和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1等。

另外，与肿瘤发生相关[29]，NR4A1和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）之间的正反馈调节意味着NR4A1可能在肿瘤进展中发挥作用。

三、NR4A1的功能调控
1. 磷酸化调控：NR4A1是一种磷酸化蛋白，可以被多种信号蛋白磷酸化特定氨基酸位点而改变其激活功能。

磷酸化的程度取决于刺激的性质，从而导致其转录活性的调控差异。

神经生长因子（NGF）诱导NR4A1的表达，在其DBD的Ser350磷酸化，这会损害其结合NBRE。

NGF也通过Trk/Ras/MAPK途径诱导NR4A1 Ser105的磷酸化，导致NR4A1与RXR形成异源二聚体。

JNK可以磷酸化NR4A1的Ser95[30]，以促进其降解，而Akt 既可磷酸化核NR4A1抑制其DNA结合能力，又可磷酸化细胞质NR4A1，抑制其线粒体定位和随后的细胞凋亡[31]。

NR4A1由RSK和ERK2的磷酸化也有报道。

最近，Chen等[32]的研究表明NR4A1是糖原合酶激酶3β（GSK3β）的底物，可以磷酸化NR4A1并衰减NR4A1对Wnt信号传导的抑制效果。

除了磷酸化，NR4A1由P300和HDAC1乙酰化已被证明是NR4A1蛋白快速周转必不可少的[33]。

2. 钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶的调控：磷脂酶通路是以肌醇磷脂代谢为基础的细胞信号系统，最大的特点是胞外信号被膜受体接受后，同时产生2个胞内信使，分别激动2个信号传递途径，即三磷酸肌醇（IP3）/Ca2+和二酰甘油（DG）/蛋白激酶C（PKC）途径。

IP3通过作用于内质网膜上特异的受体使其内部Ca2+释放，引起胞内Ca2+水平的增加，从而启动胞内Ca2+信号系统，即通过依赖Ca2+、钙结合蛋白的酶类活性变化调节和控制一系列的生理过程。

NR4A1的产生与钙离子信号通路有关，有研究证实抑制钙调蛋白激酶的表达，能显著降低LH和FSK诱导NR4A1的表达。

Abdou等[34]发现NR4A1的启动子活性、mRNA水平、蛋白水平受到内质网释放的钙离子的调节，并且在RyR存在的情况下，超表达NR4A1，可以使StAR恢复到正常水平。

Martin等[35]发现，位于NR4A1启动子区的NIR-A 和NIR-C序列是CaMKI的主要目标，这两个序列在不同物种间高度保守。

3. 蛋白间的调控：类固醇受体共激活因子（SRC）-1、维甲酸受体和甲状腺激素受体均被证明通过蛋白间的相互作用来调节NR4A1转录。

研究发现AR辅抑制物-19 kDa（ARR19）可以通过减少类固醇合成酶的表达，抑制睾丸类固醇合成[36]。

进一步的研究发现，ARR19干扰了NR4A1
和其辅激活因子SRC-1的结合，抑制类固醇合成酶基因的表达，抑制了睾丸类固醇合成。

免疫共沉淀实验证实，NR4A1的AF-2结构域和ARR19的亮氨酸拉链结构域介导ARR19和NR4A1之间的相互作用。

此外，雌激素受体、AR、糖皮质激素受体等核受体都可以通过蛋白间的相互作用调节NR4A1的转录活性[20,25-26]。

4. 其他调控：C/EBPβ可以提高NR4A1的转录活性，提高结合NR4A1启动子区域-18 bp的碱基序列调控NR4A1的启动子活性[37]。

c-Fos和c-Jun可以形成复合物结合到位于NR4A1启动子上的AP-1反应元件，提高NR4A1在转录水平的表达[38]。

四、结语
NR4A1在细胞生理活动中发挥着重要的作用，参与细胞分化与增殖、肿瘤发生与凋亡、代谢的控制、血管重塑的发生等。

同时NR4A1的功能也受到严密调控，这种调控具有多层次性、精密性和复杂性，表现在NR4A1既可以在翻译水平上形成几种同型蛋白，又可形成同源或异源二聚体，或与其他蛋白因子协同作用，发挥特异的细胞功能；也可通过磷酸化、乙酰化修饰参与信号传导途径应答多种胞外信号。

NR4A1的功能主要是通过信号传导途径来实现的，在许多疾病的发生中扮演着重要角色，如结肠癌、类固醇合成障碍等，然而目前对NR4A1参与的信号网络还没有完整的认识，对其作用的双向性还没有明确的阐释。

因而对NR4A1调控机理的进一步研究有助于全面了解其生物学意义，为癌症的治疗、炎症反应的控制、类固醇合成等提供理论依据。

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（收稿日期：2014-03-10）
（本文编辑：戚红丹）
谷亚龙，张新东，金保方. 核受体NR4A1功能及调控的研究进展［J/CD］. 中华临床医师杂志：电子版，2014，8（8）：1507-1511.。