NLRP3炎症体与炎症性疾病_蒋建烨

收稿日期：2011-10-13；修回日期：2011-12-29

基金项目：湖南省教育厅重点项目（11A103）；湖南省大学生研究性学习和创新性实验计划项目（湘教通［2011］272号）

作者简介：蒋建烨（1981-），女，硕士，主要从事抗感染免疫的研究。

E-mail：jjyhebei@126．com

通信作者：张艳，Email：nhzhangyan@yahoo．com．cn ·综述·

NLRP3炎症体与炎症性疾病

蒋建烨，田湉综述；张艳审校

（南华大学病原微生物研究所，衡阳421001）

摘要：炎症体是胱天蛋白酶的活化平台，并促进一些前炎症细胞因子如IL-1β、IL-18和IL-33的成熟，启动机体的先天性免疫防御功能。炎症体的激活和失调与人类先天及后天的炎症性疾病都密切相关。通过对NLRP1、NL-RP3、IPAF和AIM2炎症体调节机制的研究，可为家族性周期性自身炎症反应、痛风、II型糖尿病等的治疗提供新的靶点。主要就NLRP3炎症体的组成、分布和调节机制及与NLRP3炎症体相关的炎症性疾病进行了简要介绍。

关键词：炎症体；NLRP3；IL-1β

中图分类号：R378．2+3文献标志码：A文章编号：1005-5673（2012）01-0079-04

NLRP3inflammasomes and inflammatory diseases

JIANG Jian-ye，TIAN Tian，ZHANG Yan

（Institute of Pathogens of University of South China，Hengyang421001，China）

Abstract：Inflammasomes is a platform of caspase activation that trigger the maturation of proinflammatory cytokines such as interleukin-1β，IL-18and IL-33to engage innate immune defenses．The activation and disproportion of inflammasome is highly relevant to human heritable and acquired inflammatory diseases．Regulatory mechanism of the NLRP1，NLRP3，IPAF and AIM2inflammasomes are linked a number of diseases such as familial periodic self-inflammation，gout，T2D which can provide some new targets for clinical treatment．This review will mainly introduce the composition，distribution and regulatory mechanism of inflammasome and inflammatory diseases associated with NLRP3．

Key words：Inflammasome；NLRP3；IL-1β

固有免疫又称为非特异性免疫，它被认为是机体防御的第一道防线，参与固有免疫的细胞包括吞噬细胞（巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞）树突状细胞和上皮细胞等。其中吞噬细胞通过模式识别受体（Pattern recognition receptor，PRR）［1］识别和吞噬病原体或分泌多种炎性细胞因子促进炎症反应。PRR主要表达于固有免疫细胞表面，可识别一种或多种病原相关分子模式（Pathogen-associated molecu-lar pattern，PAMP）［2］的识别分子，包括膜结合受体Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）和C型外源凝集物（C-type lectin，CTL）。PAMP是一类或一群特定的微生物病原体共有的某些非特异性、保守的分子结构，包括脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、螺旋体脂蛋白、病毒双链RNA和葡聚糖等。近来研究更多的PRR为胞内PRR即NOD样受体（NOD-like receptor，NLR）［3］，它可以识别PAMP以及危险相关分子模式（Danger-as-sociated molecular pattern，DAMP）。其被激活后形成可以活化胱天蛋白酶（Cysteinyl aspartate-specific protease，caspase）-1的“炎症体”，进而诱导白介素（Interleukin，IL）-1β和IL-18的成熟与分泌并引起炎症反应。

1NLR家族及其分子结构

NLR分子中段为NLR各成员共有的特征性结构，即中央的核苷酸寡聚结构域（NACTH），其C端是一个亮氨酸重复序列（LRR），其功能是为病原或细胞内物质之间相互作用提供支架，感受和识别PAMP或其他配体。N端是效应结构域，由两部分组成即胱天蛋白酶招募结构域（CARD）或热蛋白结构域（PYD），功能是将NLR受体分子和下游衔接蛋白及效应分子连接起来。根据NACTH的序列和功

能，NLR家族分为三种不同亚家族，包括NOD （NOD1-2、NOD3/NLRC3、NOD4/NLRC5、NOD5/ NLRX1、CIITA），NLRP（NLRP1-14，也称为NALP）和IPAF亚家族。研究发现NLR家族中的NLRP1、NLRP3、IPAF、AIM-2的功能都是通过一类被称为“炎症体”的多蛋白复合体促进caspase-1活化所体现的。

2NLRP3炎症体

2002年Martinon等［4］通过对一个多蛋白复合体的研究发现，它是由NLRP1与凋亡相关点样蛋白（ASC）、caspase-1/5组成，该复合体对caspase的激活非常重要，并命名为“炎症体”。随着研究的不断深入，NLRP3炎症体是目前最明确的一个炎症体，它由NLRP3支架、ASC和caspase-1三部分组成。2．1ASC

ASC最初是作为一种去污剂不溶解的蛋白而发现的，参与细胞凋亡。ASC蛋白分子包含195个氨基酸残基，其N端含有PYD，C端为caspase募集域CARD，是参与凋亡信号转导蛋白的特征性结构。ASC作为细胞内的一类重要接头蛋白，参与NLRP3炎症体的组成并在其中起重要作用。其CARD结构域是效应结构域，PYD结构域为寡聚结构域，通过caspase-1活化途径中的上游信号分子来调节CARD结构域的寡聚状态，在caspase-1信号途径中发挥活化因子作用［5］。ASC通过其自身的CARD 结构域和PYD结构域介导NLRP3激活caspase-1。许多上皮细胞和白细胞、外周血淋巴细胞都充分表达ASC，免疫组化研究表明在严重的炎症部位中性粒细胞表达ASC升高。研究发现，在结核杆菌的慢性感染过程中，与结核性肉芽肿的形成和宿主的防御关系密切的不是NLRP3炎症体中的NLRP3和caspase-1而是ASC［6］。

2．2caspase-1的活化及IL-1β的成熟

Caspases可以启动及执行一系列细胞程序，从而导致炎症反应或细胞凋亡。它们作为无活性的酶原形式存在，通过蛋白水解的激活作用进行有效的细胞活动。Caspases是通过参加促炎症反应还是抑炎症反应的细胞活动不同而分类的。作为促炎反应蛋白的caspase-1是最具特征性的，它的催化活性与信号依赖性炎症体的活化紧密联系在一起，并间接加工处理细胞因子IL-1β前体［4］。IL-1β是一种重要的促炎反应介质，它在机体受到损伤或免疫功击时产生，但IL-1β的活动受到炎症体的严格控制，通过其成熟和分泌促进炎症反应。最近鉴定的HIN-200家族的成员AIM2［7］，可以诱导caspase-1依赖的IL-1β的成熟。内源性的IL-1受体拮抗物（IL-1RA）也调节IL-1β的产生。有报道指出NLRP1、NLRP3和IPAF有信号转导作用，它们通过同型的NACTH 结构域的相互作用而产生自身的寡聚化，形成高分子量的复合物（可能是六聚体或七聚体）而激活caspase-1。

3NLRP3炎症体的激活模式

虽然NLRP3炎症体可被多种PAMP及内源性的危险信号激活，但其激活机制还不明确。文献中大多支持细胞内钾离子外流、溶酶体膜通透性改变导致其内组织蛋白酶B的释放和活性氧（ROS）三种模式。第一种模式，胞外的ATP刺激P2X7嘌呤受体［8］，P2X7受体活化诱导钾离子选择性通道快速开放，随后招募pannexin-1介导开放更大的膜通道引起胞内钾离子外流，钾离子水平降低是激活NLRP3炎症体的主要机制［9］。第二种模式，作为激活剂的晶体或颗粒结构，像尿酸盐结晶（MSU）、硅肺、石棉、β样淀粉蛋白，主动吞噬这些物质会导致吞噬细胞中溶酶体破坏，结果胞质中溶酶体内的蛋白酶大量释放，NLRP3炎症体被激活［10］。第三种模式，NLRP3炎症体的激活依靠ROS的产生［11］，研究发现线粒体来源的ROS是调控NLRP3炎症体活化的关键信号［13］。同时发现自噬及其线粒体自噬调控了线粒体的质量，减少受损的线粒体数目，从而抑制了ROS诱导的NLRP3炎症体活化。自噬缺失的细胞加剧了NLRP3炎症体的活化［12－14］。

4NLRP3炎症体的活性调节

许多细菌和病毒等病原体可以激活NLRP3炎症体，在真菌中有白色念珠菌和酵母菌，通过Syk介导激活NLRP3炎症体［15］；在细菌中能够激活NLRP3炎症体并引起免疫反应的有李斯特菌和金黄色葡萄球菌等；还有一些病毒像流感病毒、腺病毒同样可以激活NLRP3炎症体［16］。

体内一些代谢产物和危险信号也可以激活NLRP3炎症体，包括细胞中的ATP［17］和透明质酸［18］，它们通过受损细胞释放到胞外。另外β淀粉样蛋白、葡萄糖也可以激活NLRP3炎症体。痛风时的MSU［19］、二氧化硅［11］、石棉、紫外线（UVB）［20］都可以激活NLRP3炎症体。NLRP3炎症体的激活可与一些病理损伤联系在一起，如硅肺、石棉沉着病、