氟喹诺酮类药物构效关系的研究进展

收稿日期:2001-02-15 3通讯联系人　Tel :(0371)7763952　E 2mail :Qulingbo @
基金项目:河南省自然科学基金资助项目(9913)
文章编号:1005-0108(2001)04-0241-04
氟喹诺酮类药物构效关系的研究进展
屈凌波13,刘艳1,郭宗儒2
(11郑州大学化学系,郑州450052;21中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所,北京100050)
摘　要:综述了国内外有关氟喹诺酮类药物的构效关系研究,对第四代氟喹诺酮类药物的研究、开
发具有一定的参考价值。

关键词:氟喹诺酮;构效关系;综述中图分类号:R914 文献标识码:A
氟喹诺酮类药物是20世纪70年代后期发展
起来的第三代喹诺酮类抗菌药,它们的问世,开创了全合成抗感染药物的新篇章。

该类药物因其抗菌谱广、抗菌活性强、使用方便、疗效确切的优势,无论是在研究开发还是临床应用方面均备受重视。

目前已有60多个品种经过临床验证或正在临床试用中,其中诺氟沙星(氟派酸)、依诺沙星(氟啶酸)、氧氟沙星(氟嗪酸)、培氟沙型(甲氟派酸)和环丙沙星(环丙氟派酸)已广泛应用于临床,另外还有洛美沙星、托氟沙星(tosufloxacin )、氟罗沙星、芦氟沙星(rufloxacin )、那氟沙星(nadi 2floxacin )、斯帕沙星(sparfloxacin )和左氟沙星(levofloxacin ),也已批准上市。

但是,目前这些临床药物尚有不足之处,例如对G +菌和厌氧菌作用较弱,作用时间不够持久(目前市售喹诺酮类药物中芦氟沙星(rufloxacin )具有同类药物中最长的半衰期36h [1]),具有中枢视神经系统及光敏等不良作用,与某些药物(如茶碱类及非类固醇类药物)有相互作用。

因而继续开发新的喹诺酮类药物,通过结构改造改善以上局限性成为这类药物研究的重点。

目前,
氟喹诺酮类化合物的定性和定量构效关系的研究已有很大的进展,研究结果必将对指导这类药物定向合成,加快新药开发进程起到重要意义。

1　氟喹诺酮类构效关系研究
氟喹诺酮类化合物的分子结构如图1所示。

111　N 1位构效关系
N 1位取代基在寻找高效、广谱喹诺酮类化合
物方面起重要的作用,在N 1位定性与定量构效
Fig 11　The molecular structures of fluoroquinolones
关系的研究中有两种观点:古贺弘等提出的由立体效应决定的观点,Domagala [2]等主张立体与电子效应共同起作用;朱龙观等用3D 2QSAR 中CoMFA 方法在Indigo 工作站上进行喹诺酮类N 1
位定量构效关系研究[3]。

结果表明:从立体与静电作用分数比可看出,N 1位取代基对活性的影响立体效应起主要作用,但静电效应亦不容忽视。

李江波等人以取代基的表面积和分子体积为参数,进一步对氟喹诺酮类抗菌药物N 1位进行了定量构效关系的研究,取得了良好的结果[4];孙
卫国等人应用循环子空间(CSR )方法为氟喹诺酮N 1位抗菌构效关系建模,选择氢骨架中母核原子
到最远的核加上最远原子的范德华半径值(x 1)、R 1上氢原子的静电荷之和(x 2)、取代基上氧、氮
和氟原子静电荷之和(x 3)、模型分子最高占有轨道和最低空轨道能量差(x 4)、取代基上氢原子数之和(x 5)、取代基上氢原子数之和与氧、氮和氟三者原子数之和的差(x 6)以上6个参数建立了定量构效关系模型,该模型全面考虑了结构参数间的交互作用及可能存在的复共线关系的影响[5]。

112　C 22构效关系
俞庆森等人利用CNDO/2(全略微分重叠半
第11卷　第4期
2001年8月　总42期
中国药物化学杂志
Chinese Journal of Medicinal Chemistry
Vol 111No 14p.241Aug 12001
Sum 42
经验分子轨道法)和MMPM(适于含π体系计算的分子力学法)对氟喹诺酮类化合物C22位构效关系进行了研究[6]。

结果表明:羧基与酮基的共平面性对生物活性有重要的影响,羧基与酮基上氧和N1位氮上电荷密度与生物活性有一致性关系;3位羧基与4位酮基的共平面性是喹诺酮类发挥药效的一个重要因素,二面角约大于20℃肯定无活性。

3位羧基和4位酮基上氧和N1位氮的电荷密度与活性有一些规律,若O1、O2、O3及N1电荷密度小,则活性强些。

113　C25位构效关系
朱龙观等人利用3D2QSAR中CoMFA方法研究了12环丙基252取代272(42甲基哌嗪基)26,82二氟21,42二氢242氧232喹啉羧酸定量构效关系[7],研究表明:从立体与静电作用分数比可看出,5位取代基对活性的影响立体效应起主要作用,但静电效应亦十分重要。

依据CoMFA系数图设计了一些新化合物,预测结果表明,以5位氨基对抑制革兰氏阳性、阴性菌的活性为最高,与近几年实验研究结果一致。

Tang Yun等人利用神经网络,选取q N、qo4、σm5、MR S,四个量化参数,同时研究了23种5,8位二取代氟喹诺酮药物的QSAR和QSTR,建立了良好的高活性、低毒性的药物分子筛选模型[8]。

114　7位的结构与抗菌活性的构效关系
氟喹诺酮7位的结构主要影响药物的抗菌谱、作用强度及药动学。

乔本志等人利用MMPM (适于含π体系的分子力学法)和CNDO/2(全略微分重叠半经验分子轨道法)对系列C27位上以碳原子与母体相连的氟喹诺酮类抗菌药物分子进行计算。

将计算的分子轨道指数进行多元逐步回归处理,建立了Hansch回归方程。

根据回归方程,对影响抑菌活性的主要因素作了讨论[9],阐明母体环7位上以C—N键连接哌嗪基或吡咯基,与以C—C键连接吡嗪基有截然不同的抗菌活性的原因。

结果表明,影响药物活性的因素主要有:疏水参数、4位氧原子、末端碳原子的电荷密度、最高占填轨道HOMO、键级及末端碳原子与母体相连原子间的距离。

其中HOMO对药物影响较大,此种影响的最大可能是药物分子与受体作用时存在电荷转移过程。

4位氧原子电荷密度最大,其抑菌活性最强,与文献报道[10]的结果一致。

吴斌[11]在7位哌嗪基上引入苯磺酰氨基团(BS)得到一系列具有更强的抑菌活性的新氟喹诺酮药物,这也充分说明了7位的QSAR关系。

115　C28位的构效关系
光毒性是氟喹诺酮类药物的重要副反应之一[12～14]。

多项研究结果表明:喹诺酮类药物的光敏毒性可能是由于药物对光不稳定,经紫外灯照射,药物的结构变化活分解所致;或由于该产物引发了氧游离基而导致光毒性。

文献报道[15]喹诺酮8位的结构改造主要影响药物的药动力学性质和光毒性。

8位引入卤素可改造药物的吸收,但8位卤素的引入,也有可能增加药物的光毒性,卤素对药物光毒性强度的影响次序大致为C—F ≥C—CL>N>C—H>C—CF3>C—OCH3。

这可能与8位取代基对C8的电子密度的影响有关。

在喹诺酮的8位引入甲氧基,可增加药物对紫外光的稳定性。

例如:82甲氧基新药gatifloxacin就具有光毒性较小、细胞毒性较小的优点,目前该药已分别由Amercian施贵宝制药公司等递交了新药申请(NDA)[16],至于C28位结构与光毒性的关系有待进一步深入研究。

另外,鉴于氟喹诺酮药物进一步的化学修饰,其侧链的结构越来越复杂,主核的改造朝着三元环、四元环方向发展,且在工业制造氟化物的过程中,产生大量含氟废水和废渣,不利于环境治理。

同时因该药含氟,往往能损害幼龄动物软骨,造成负重关节面的损伤和糜烂,亦可影响骨代谢和发育[17]。

故近来有人开始研究C6位非氟喹诺酮酸,例如杨运旭、孙兰英等人合成了62氯212(2,42二氟苯基)272(12哌嗪基)21,42二氢42氧代喹啉232羧酸及其类似物[18]。

但C6位的构效关系研究尚未见报道。

2　氟喹诺酮类抗肿瘤药物构效关系研究进展
细菌拓扑异构酶Ⅱ(DNA旋转酶)是氟喹诺酮类抗菌剂细胞内的主要靶酶[19],哺乳动物拓扑异构酶Ⅱ是临床上许多重要的抗肿瘤药物细胞内主要靶酶。

研究发现,细胞和哺乳动物拓扑异构酶Ⅱ(TO TPⅡ)在活性部位格氨酸周围的序列具有同源性。

而且,抗肿瘤药物杀死癌细胞的机制似乎和氟喹诺酮杀死细菌的机制相似,两种药物都(俘获)抑制TOPOⅡ和DNA形成的中间态可裂解复合物。

这充分说明氟喹诺酮具有抗癌潜力。

杨玉社、嵇汝运等人研究了6,82二氟喹诺
242中国药物化学杂志第11卷
酮、7位是吡啶衍生物的喹诺酮、3位是非羧基喹诺酮、1,22位并环喹诺酮、异噻唑喹诺酮等一系列潜在的抗肿瘤喹诺酮的生物活性、构效关系[20]。

目前,最具开发潜力的是双功能基喹诺酮。

杨玉社等人考虑到烷化剂类抗肿瘤药物和喹诺酮抗菌剂的作用机理都涉及到药物与DNA双链中碱基形成共价键或氢键而使DNA复制受阻,故以喹诺酮作为烷化剂的载体合成了一系列化合物,以期获得具有抗菌抗肿瘤双重作用的新喹诺酮[21]。

吴斌、王尔华[22]以N2对氨基苯磺酰诺氟沙星为先导化合物研究了一系列新的氟喹诺酮类化合物———苯磺酰胺氟喹诺酮(BSFQ S)。

其特点是在通常氟喹诺酮7位的哌嗪基的42N上引入了42取代苯磺酰胺(BS)基团,提高了氟喹诺酮类化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的抑菌活性。

这类化合物同时具有喹诺酮类药物及磺胺类药物的有效官能团,其是否同时具有这两类药物。

参考文献:
[1]　李眉,戚建军,郭惠元.我国喹诺酮类抗感染药物
的研究进展[J].中国医药工业杂志,1999,30(6):
280-287.
[2]　Domagala J M,Heifetz CL,Marland PH,et al.12Sub2
stituted72[32(ethylamino)methyl]212pyrolidinyl]26,
82difluoro21,42dihydro242oxo232quinolinecarboxylic
Acids[J],J Med Chem,1988,31(5):991-996. [3]　朱龙观,俞庆森,陈凯先,等.喹诺酮类N1位定量
构效关系研究[J].物理化学学报,1995,11(10):
925.
[4]　李江波,咸春颖,林瑞森,等.12取代272{32[(乙氨
基)甲基]212吡咯基}喹诺酮N1位定量构效关系
[J].高等学校化学学报,1999,20(7):1128-1134. [5]　孙卫国,陈德钊,陈亚秋,等.循环子空间回归为喹
诺酮N1位构效关系建模[J].高等学校化学学报,
1999,20(6):861-865.
[6]　俞庆森,蔡国强,朱龙观.喹诺酮类C22位构效关系
的分子力学和量子化学研究[J].药学学报,1994,
(29):595-602.
[7]　朱龙观,俞庆森,陈凯先,等.12环丙基252取代272
(42甲基哌嗪基)26,82二氟21,42二氢242氧232喹啉
羧酸定量构效关系的比较分子力场分析(CoMFA)
研究[J].中国药物化学杂志,1995,5(3):187-
192.
[8]　Tang Yun,Chen K ai2Xian,Jiang hua2Liang,Ji Ru2
Yun,QSAR/QSTR of fluoroquinolones:an example
of simultaneous analysis of multiple biological activi2
ties using neural network method[J].Eur J Med
Chem,1998,33(7,8):647-655.
[9]　乔本志,段东红,王秀兰.喹诺酮类化合物及其类
似物构效关系的分子力学和量子化学研究[J].中
国药物化学杂志,1997,7(3):19-24.
[10]　吴斌,王尔华.新一类佛喹诺酮药物———苯磺酰胺
氟喹诺酮[J].药学进展,2000,24(3):148-154. [11]　穆永琪,郭惠元、张致平.吡酮酸类抗菌药物的研
究Ⅷ.12对氟苯基262氟21,42二氢242氧272(12哌嗪)
噌啉232羧酸及其类似物的合成和构效关系[J].药
学学报,1989,24(4):255-259.
[12]　Ferguson J,Dawe R.Phototoxicity in quinolones:
comparison of ciprofloxacin and grepafloxacin[J].J
Antimicrob Chemother,1997,40(Suppl.A):93-98.
[13]　Albini A。

Photoinduced drugreactivity and its rela2
tion to the photostability of pharmaceutical prepara2
tious with photosensitivity effects[J].ISTISAN(I2
tal),1998,(98/13):23-29.
[14]　Man I,Traynor,NJ,Ferguson J.Recent developments
in fluroquinolone phototoxicity[J].Photoder2Pho2
toimmunol Photomed,1999,15(1):32-37.
[15]　周伟澄,张秀平.氟喹诺酮类药物研究的新进展
[J].中国医药工业杂志,1997,28(2):75-81. [16]　潘志平.国外新药[J].药学进展,1999,24(1):51-
57.
[17]　刘治军.氟喹诺酮类抗菌药的不良反应[J].新医
学,1995,26(12):650.
[18]　杨运旭,孙兰英,戚建军,等.喹诺酮类抗菌药物的
研究ⅩⅤ.62氯212(2,42二氟苯基)272(12哌嗪基)21,
42二氢242氧代喹啉232羧酸及类似物的合成与抗菌
作用[J].中国医药工业杂志,2000,31(1):25-30.
[19]　郭宝林,肖培根.淫羊藿属的新分类群[J].植物分
类学报,1993,31(2):194-196.
[20]　杨玉社,嵇汝运,陈凯先.抗肿瘤喹诺酮的构效关
系研究进展[J].中国药学杂志,1997,32(8):452-
457.
[21]　杨玉社,嵇汝运,胡增建,等.第二届中国新医药博
士论坛论文编委会.第二届中国新医药博士论坛
论文集(摘要)[C],北京:1996-10:132.
[22]　吴斌,王尔华.新一类佛喹诺酮药物———苯磺酰胺
氟喹诺酮[J].药学进展,2000,24(3):148-154.
342
第4期屈凌波等:氟喹诺酮类药物构效关系的研究进展
Advances in the Study on the Q uantitative Structure2 Activity R elationship of Fluoroquinolones
QU Ling2bo1,L IU Yan1,GUO Z ong2ru2
(11School of Chemist ry and Chemical Engi neeri ng,Zhengz hou U niversity450052,Chi na;
21Instit ute of M ateria Medica,Chi nese A cadem y of Medical Sciences
and Peki ng U nion Medical College,Beiji ng100050,Chi na)
Abstract:In this paper,recent advances in the study on the quantitative structure2activity relationship of flu2 oroquinolones and the propects for the research of fluoroquinolones were reviewed.
K ey w ords:fluoroquinolones;quantitative structure2activity relationship;review
(上接第235页)
2　结论
应用二芳基碘　离子氟硼酸盐成功地合成了两个新的二苯醚类化合物,同经典的酚钠(或钾)和卤代苯反应合成二苯醚的方法相比较,收率高、质量好、简便易行,更适合于多取代的结构较复杂的二苯醚类化合物的合成。

参考文献:
[1]　K itamura T.Reactive organoiodine(Ⅲ)reagents syn2
thesis and applications[J].Yuki G osei,K agaku
Kyokaishi,1995,53(10):893-905.
[2]　Naokata Y,G ordon NW,Alan J M.et al.Synthesis and
structure2activity relationship of oxamic acid and acetic acid derivatives related to L2thyronine[J].J Med
Chem,1995,38(4):695-707.
Application of the Diaryliodonium T etrafluoroborates Salts —Synthesis of Diaryl Ether Derivatives
WAN G Qing2he1,SON G Hong2yan1,YAN Dong1,
WAN G Qian2li1,CHEN G Mao2sheng1,CHEN Yu2feng2
(11L ab.of Drug S ynthesis,S henyang Pharm aceutical U niversity110016,S henyang,Chi na;
21S handong Y antai Zhongce Pharm aceutical Co.L t d.,Y antai264008,Chi na)
Abstract:Two diaryliodonium tetrafluoroborates derivatives were applied to synthesis of diaryl ether.This method gave higher yield and purity.This process is easy to use.
K ey w ords:diaryliodonium tetrafluoroborates derivatives;diaryl ether derivatives;synthesis 442中国药物化学杂志第11卷。