肝炎肝硬化肝癌进展

CAREY E , CAREY W D Cleveland Clinic Journal of Medicine 2010;77:519-527
• 病原学 • 临床评估
• 血清生化学
• 影像学
• 综合诊断
• 常规的对肝纤维化诊断不敏感
• B超/CT/MRI
• 弹性成像
Magnetic resonance elastography for detecting hepatic fibrosis
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HCC
PST 0, Child–Pugh A级
0期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
A – C期
PST >2, Child–Pugh C级
D期
极早期（0）
1 HCC <2cm 原位癌 1个 HCC 门脉压力/胆红素
1个 HCC或3个结节 <3cm，PST 0 3 个结节 ≤3cm
最常见肝病进展形式及转归。
因此，对不同病因的肝病，均需充分了解其与炎症的关联，并
进行针对性治疗症常见原因
非酒精性脂 肪性肝炎 自身免疫性 肝炎
病毒性肝炎 机体感染嗜 肝病毒（甲、 乙、丙、丁、 戊等
药物性肝炎 药物及肝毒 性物质、抗 肿瘤化疗药 物
酒精性肝炎 长期大量饮 酒导致
肝炎肝硬化肝癌进展
内容提要
Contents
肝脏炎症及其防治进展 肝纤维化、肝硬化进展 原发性肝癌的综合治疗
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化/肝硬化是肝病进展的主
要病理学基础。
目前，尽管有多种抗炎保肝类药物用于临床，但关于是否
使用及如何使用抗炎保肝类药物仍存争议，对于药物种类 和疗程选择等具体问题缺乏统一认识，存在诸多不合理用
• 射频消融 (RFA) • 微波消融(MWA) • 冷冻治疗（CRYOABLATION） • 高功率超声聚焦消融(HIFU)
• 无水乙醇瘤内注射(PEI)
• 醋酸（乙酸）瘤内注射（PAI）
原发性肝癌诊疗规范(2011年版)
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系统治疗:
化疗
内分泌治疗 免疫疗法 分子靶向治疗
主要适应证：
Ref. Kazuo Tarao Intervirology 2000;43:20–26
肝脏炎症的辅助检查

应当通过全面的辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评估。
血清
ALT 升高是反映肝脏炎性损害的常用指标，但目前对 血清 ALT 的正常上限值（ULN）仍存在争议。建议临床医 生针对不同病情及年龄加以区别对待（Ⅰ）。
1. Van der Poorten D,et al.Hepatology. 2007; 46(6):1750-8.
ALT是CHB进展的重要标志
一项对CHB患者随访的常规临床评价及肝组织活检结果显示
Pattern A：ALT没有波动，但一直处于较高水平 Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常
• 目前多数专家认为尚无直接抗纤维化药物
• 治疗原发病
• 通过抑制成纤维细胞—转基因技术，形成新的肝 细胞
• 祛除肝病的原发病因
• 清除慢性病毒感染 • 戒酒，停止摄取毒性药物 • 清除过量铜、铁（WILSON病、血色病） • 治疗血吸虫感染 • 排除胆道梗阻
• 有效的病因治疗就是抗肝纤维化
内容提要
1. 刘士敬.中国社区医师.2011;10 2. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.中华医学会.脂肪肝和酒精性肝病学组.2006. 3. 酒精性脂肪性肝病诊疗指南.中华医学会.脂肪肝和酒精性肝病学组.2006.
炎症反应是多种肝病的共同通路
炎症反应是机体抵抗外界损伤因子所发生的防御性反应， 是一个多因素、多细胞、多通路、多层次、进行性的复杂病
凝血功能严重减退，且无法纠正
门静脉主干癌栓，且侧支血管形成少 合并活动性感染 肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3月 恶液质或多器官功能衰竭者 肿瘤占全肝比例≥70%癌灶； 白细胞<3.0×109/L（非绝对禁忌，如 脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少 有所不同），血小板<60×109/L
Ref. Kazuo Tarao. Intervirology 2004;47:65–71
ALT反复升高，肝癌发生率陡然增高
肝癌发生率和IFN治疗结束后10年内ALT平均水平的关系
1249例IFN治疗无效的CHC患者，平均随访5.7年（0.1-16.1年)
Ref. Keiji Ikeda. Dig Dis Sc 2006;51(3):603-609
早期 (A)
中期 (B)
多结节， PST 0
门脉侵犯， N1, M1, PST 1–2
晚期 (C)
终末期 (D)
升高 正常 手术切除 肝移植 无
相关疾病 有 消融术 TACE 索拉非尼
根治疗法
姑息疗法
对症治疗
J Natl Cancer Inst.2008;100:698-711
复发率(%) 1年 2年 3年 5年 总 17.7 31.1 32.5 61.5 小肝癌 6.5 25.7 53.5 AFP(+) 9.2 38.8 54.9 国外 59.7 76.5 79.0
药现象。
肝病炎症反应的新证据及其意义
戒酒后3周内常 见肝脏炎症加重 （酒精有免疫抑 制即抗炎作用）
肝纤维化扫描在 炎症时明显增高， 且常持续一定时 间1
HBV/HCV被抑 制后仍常见ALT 增高1
其他伴随肝病问 题也存在炎症 （脂肪肝2、肝 纤维化、药物性 肝病及酒精性肝 病3 ）
炎症：各种肝 病的共同通路
Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平
提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变
Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388
ALT控制不力是CHC患者发生严重不良预后的重要危险因素
慢性病理改变: 在不同程度肝脏 纤维化的基础上 ，出现不同程度 的肝细胞坏死、 炎细胞浸润。
肝脏炎症及其所致的肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝
脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础（Ⅰ）。
ALT正常值及其在肝病中应用的意义
ALT主要存在于肝细胞浆内，胞内浓度高于血清1000-3000倍 只要有1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高1倍 被WHO推荐为肝功能损害最敏感的检测指标 研究发现新的ALT ULN应为：女19 IU，男30 IU 对于检测青少年早期肝病具有更高的敏感度1
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肿瘤巨大不易完全栓塞（大肝癌） 不易栓塞散在的病灶（多发性肝癌） 不易发现/处理潜在的病灶（肝内微小病灶） 不易处理新发病灶 栓塞导致的肿瘤缺氧可使残余肿瘤血管过度增长 ……
消融治疗
• 消融治疗：借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化
学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段。主要包括：
• 肝硬化早期可以无症状，后期出现门静脉高压和肝功能障碍
• 肝硬化的并发症：腹水、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等
主要病 因
• 感染：HBV和HCV感染 • 乙醇、药物、毒物中毒
• 血管性疾病 • 遗传性／代谢性 • 其他病因
• 自身免疫性、胆汁淤积性
Hepatic fibrogenesis
术后辅助性TACE： “根治性”切除术后可发现约16%有残癌 姑息性切除术后残癌则为100%
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• 适应证： 不能切除的肝癌：巨块、多结节
禁忌症：
肝功能严重障碍（Child-Pugh C级）
术后复发无法再次手术者
术后辅助性治疗 • 常用化疗药物： 5-FU、铂类、MMC / EADM / THP • 栓塞剂： 超液化碘油+化疗药的混悬乳剂 明胶海绵、微球……..
within 3 years，HCC recurred In the high ALT group in 70.6% only 18.8% of the low ALT group within (p≤0.05)
高ALT组的肝癌根治术后复发患者， 自根治术后到发现肝癌复发的平均时间明显短于低ALT患者
Courtesy of Prof Gressner
Courtesy of Prof Friedman
CAREY E , CAREY W D Cleveland Clinic Journal of Medicine 2010;77:519527
CAREY E , CAREY W D Cleveland Clinic Journal of Medicine 2010;77:519-527
Magnetic resonance elastography uses a vibrating device to induce shear waves in internal organs, which are detected by a modified magnetic resonance imaging machine. In this color-coded image, areas toward the red end of the spectrum are stiffer and therefore contain more fibrosis than areas toward the violet end of the spectrum.
Contents
肝脏炎症及其防治进展 肝纤维化、肝硬化进展 原发性肝癌的综合治疗
肝肿瘤演化三部曲
A. 驱动基因 200 B. 过路基因 一．突破阶段 二．扩张阶段 三．浸润阶段 肝肿瘤：乙肝病毒X蛋白 Glypicam3 GPC3基因和MIR429、糖脂代谢混乱
Vogelstein B,kingzlde kw. The Path to cancer-Three Strikes and You’er out Nengl J Med 2015Nov
内容提要
Contents
肝脏炎症及其防治进展 肝纤维化、肝硬化进展 原发性肝癌的综合治疗
慢性肝炎 肝纤维化 10-50 yrs
正常肝脏
肝硬化
肝癌
• 肝纤维化是肝脏对由一种或者多种病因引起慢性损伤的修复反应。
• 临床上无法将肝纤维化与肝硬化截分开然。 • 病理改变肝纤维化是肝细胞弥漫性变性坏死，纤维组织不断增生； • 肝硬化则在上述基础上肝内肝小叶结构和血液循环途径逐渐改建，假 小叶形成。
应用ALT评价肝脏炎症时应注意以下几点:
I. ALT受年龄、性别、种族、体重指数(BMI) 等多种因素的影响
II.不同个体ALT基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义
III.目前国内各地区各单位所采用的ALT正常上限值存在差异，多位40-50IU/L IV.国外新的研究提出新的ALT正常值科定为男性<30IU/L，女性<19IU/L。这对检测 青少年早期肝病可能具有更高的敏感度，但同时也可能降低肝病诊断的特异性 V. 部分肝病时及时ALT在正常参考范围内，肝脏也可能存在炎症 VI. 急性、亚急性或慢加急性肝衰竭时，ALT明显下降甚至正常，而T.Bil进行性上升， 呈“酶胆分离”现象，是肝细胞大量坏死的重要表现 VII.心脑肾等其他组织器官损伤或炎症时，亦可见ALT水平升高
代谢应激性 肝脏炎症损 伤
病因尚未完 全阐明
当前我国各种原因引起的肝脏炎症患者数量庞大，仍以病毒性 肝炎为主，但药物性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、自 身免疫性肝病等的发病率（发现率）呈显著上升趋势（Ⅰ）。
肝脏炎症的病理学改变
肝脏炎症 病理学改变
急性病理改变: 在不同程度的肝 细胞坏死变性的 基础上，出现明 显的炎症细胞浸 润。
理生理反应。目前认为,炎症反应通路可概括为4个步骤
诱导物→感受细胞→炎症介质→靶组织
尽管“炎症细胞浸润”是肝脏炎症的共同特征,但不同病 因的肝脏炎症其发生机制及病理改变仍存在差异。
多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病
( Ⅰ) 。
已证实多数肝损伤常伴有炎症反应，肝纤维化/肝硬化及癌变是
已经发生肝外转移的晚期患者
局部病变，但不适合手术切除、射 频或微波消融和TACE治疗，或者局 部治疗失败进展者
弥漫型肝癌
合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉 癌栓者
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免疫疗法 — 还在探索
目前，在HCC中常用的有干扰素和生物活性细胞
作者 杂志，年 入组患者 治疗 结果 无生存获益 (1年生存率:58%vs36%, P=0.19 2年生存率:38%vs12%, P=0.14) 未发现临床缓解