铂类不良反应及处理

五种铂类药物细对比
铂类抗肿瘤药物得研究最早兴起于50年前,1967 年美国密执安州立大学教授Rosｅrlｂerg首次发现顺铂具有抗肿瘤活性,从此打开铂类药物抗
肿瘤得市场。

有统计数据表明,我国现有得化疗方案中有70%～8０％以铂为主或有铂类药物参加配伍、
铂类抗肿瘤药物得抗癌机制可分为4个步骤:跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA,引起DNＡ复制障碍,从而抑制癌细胞得分裂。

目前国内常用得铂类抗肿瘤药物共有五种,第一代顺铂,第二代卡铂及奈
达铂,第三代奥沙利铂及洛铂,五种药物得作用机制类似,但适用范围、用法及不良反应又各有何千秋呢？
一、五种铂类药物得基本情况
1代:顺铂——1９79 年首次在美国上市,就是第一个上市得铂类抗肿瘤药物,应用广泛,但它缺乏对肿瘤组织得选择性,导致一些严重得副作用。

2代:卡铂-—美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnsｏn Mattheｙ公司于１986年合作开发,就是进入临床得第 2 个铂类络合物。

结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上得两个氯离子,增加了化合物得水溶性、特点如下:(1)化学稳定性好,水溶性就是顺铂得1７倍; (２)胃肠道等毒副反应程度低于顺铂,病人耐受程度较高; (3)卡铂与顺铂具有相同得载体基团,对顺铂产生耐药性得患者,再用卡铂时效果也不佳。

奈达铂(中国未上市)——本盐野义制药公司研制开发,于199５年6月首次在日本上市。

结构上以乙醇酸取代顺铂分子上得两个氯离子,溶出度大约就是顺铂得1０倍,作用比顺铂好,且肾毒性较低,原因就是由于这种药物在肾脏
得分布不同所致,给予小鼠同样剂量得奈达铂与顺铂时,前者在肾脏得累积量仅为顺铂得40%、
3代:奥沙利铂—-草酸—( 反式-1—１,2 －环己烷二胺) 合铂得
全称,就是由瑞士Ｄｅbiopｈａrｍ公司研制开发,1９96年法国Sanofi公司生产销售、作为一种稳定得、水溶性铂类烷化剂,就是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性得铂类抗肿瘤药物,对耐顺铂得肿瘤细胞亦有作
用。

洛铂——二氨甲基－环丁烷—乳酸合铂,由德国开发、2002年,我国海南长安国际制药从德国AＳAT公司独家购买了在中国得专利权与生产销售权。

２005年,经国家食品药品监督管理局(SＦ－ＤA)批准,作为国家一类新药上市。

其作用机制除影响DＮA 得合成、复制以外,还可以影响原肿瘤基因ｃ-mye得表达。

而c－ｍye得表达与肿瘤得发生、凋亡与细胞增殖有关。

二、五种铂类药物各自适应症
1。

顺铂就是治疗小细胞与非小细胞肺癌,头颈部肿瘤、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌得首选药物之一。

2.卡铂除可作为小细胞与非小细胞肺癌、卵巢癌(上皮)、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤５种肿瘤得首选治疗药物外,还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视膜细胞癌8 种肿瘤得次选治疗药物。

３。

奈达铂获准得适应证有小细胞与非小细胞肺癌、头颈部癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。

4.奥沙利铂所独有得二氨基环己烷基团避开了顺铂得某些耐药机制(如错配修复缺陷与旁路复制机制)因此,奥沙利铂具有与顺铂不同得广谱抗肿瘤活性,对结直肠癌疗效最为显著,还可一线应用于胃癌、肝癌。

5。

洛铂主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌与慢性粒细胞白血病。

三、五种铂类药物各自使用方法
1。

顺铂:用生理盐水或５％葡萄糖溶液稀释。

2。

卡铂:先使用5%葡萄糖注射液10-20ml溶解,再用5％葡萄糖注射液稀释至0、５mg/ｍl,避光输注。

3.奈达铂:临用前,用生理盐水溶解后,稀释至2５0－500 ml,静滴60分钟以上,滴完后再补液10００-1５00 ml。

4。

奥沙利铂:先使用注射用水或5％葡萄糖注射液10－２0mｌ溶解,加入5%葡萄糖注射液250-５00mｌ中静脉滴注2h。

5。

洛铂:5％葡萄糖250 ｍｌ静滴２ｈ。

三、五种铂类药物不良反应对比
１.胃肠道不良反应:顺铂严重得恶心、呕吐为其主要得限制性毒性;卡铂得胃肠道反应较顺铂轻微且少见,停药1~2周可恢复;奈达铂得胃肠道反应为较轻得恶心、呕吐,发生率分别为43。

2％与3２、4％;作为第3代铂类药物得奥沙利
铂与洛铂得胃肠道反应最轻。

(顺铂〉卡铂、奈达铂〉奥沙利铂、洛铂)
2。

肾毒性:顺铂得肾毒性最严重,即使为抗癌活性最佳剂量时,肾脏毒性也会随之出现。

一般剂量主要产生肾小管得损伤,见于用药后10～15d,多为可逆性;
反复高剂量治疗可致持久性轻中度肾损害。

作为第２代铂类药物,卡铂与奈达铂得肾毒性明显轻于顺铂。

而第3代铂类药物如奥沙利铂与洛铂,肾毒性更就是大
大降低。

(顺铂>卡铂、奈达铂＞奥沙利铂、洛铂)
3、血液毒性:顺铂得血液毒性较严重,白细胞减少得发生率为２7％。

卡铂得骨髓抑制作用更为强烈,不仅使白细胞减少,同时导致血小板减少得发生率也较高。

奈达铂得骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性,可导致白细胞、红细胞特别就是血小板得减少,骨髓抑制得发生率为80％。

奥沙利铂单独用药时,引起骨髓抑制较少见,洛铂得血液毒性与奥沙利铂相似。

(奈达铂〉卡铂〉顺铂>奥沙利铂、洛铂)
4。

神经毒性:顺铂:主要表现为神经末梢障碍,视神经乳头水肿与球后视神经炎,听神经损害,严重者可导致不可逆得高频听力丧失。

卡铂:神经毒性较小,产生症状与顺铂类似,但症状较轻。

奈达铂:主要耳神经系统毒性反应。

奥沙利铂:神经毒性最明显,包括急性与积累性神经毒性。

表现为手足与口周感觉异常与迟钝,握力减低,持续时间一般不超过7 ｄ。

约1%～2％得患者发生急性喉痉挛,８5%～95％得患者遇冷会激发与加重。

洛铂得神经毒性较轻,1.3％得患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性,仅在0、５%得患者中发生精神错乱与视觉异常
等症状。

(奥沙利铂>奈达铂〉卡铂〉顺铂＞洛铂)
四、总结
综合各方面对比,简单来说,顺铂应用于多种肿瘤均有较好得疗效,但因显著得肾毒性,需在用药前进行水化利尿,其她不良反应亦较重,一般应用于身体基础情况
较好得癌症患者。

卡铂不良反应轻于顺铂,但抗肿瘤作用也稍弱于顺铂,抗癌谱较窄,对食管、膀胱肿瘤不敏感。

奈达铂有最显著得耳毒性,日本上市,未纳入NCCN 指南,循证学依据较少。

奥沙利铂主要应用于消化系统肿瘤,结直肠癌效果显著、有神经毒性,经积极预防可避免。

洛铂于中国上市,目前国内批准用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢粒白血病,大型临床实验得循证学依据尚少、
常见铂类抗肿瘤药物4大类不良反应处理
应该说化疗就是癌症绕不开得话题,基本上已经沉淀为癌症治疗得基石、据统计,在我国医院化疗治疗方案中,以顺铂为主或有顺铂参加配伍得方案占所有化疗方案得70%～80％。

通过这些数据表明,铂类药物在化疗方案中占有举足轻重得地位。

但不可否认得就是,铂类药物在临床应用过程中具有诸多方面得毒副作用,大大限制了其在临床
上得使用与发展。

本文从胃肠道、肾、血液与神经系统等方面就临床常见得铂类抗肿瘤药所产生得不良反应进行分析比较,并提出一些防治办法。

１。

胃肠道毒性
由于铂类药物对增殖旺盛得胃肠道上皮细胞有抑制作用, 因此几乎所有铂类药物都会产生不同程度得胃肠道刺激,主要表现为黏膜炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻腹痛等, 严重者甚至出现血性腹泻、
胃肠道毒性
顺铂严重得恶心、呕吐为其主要得限制性毒性, 急性呕吐一般发生在给药后1—２h 后;
卡铂得胃肠道反应较顺铂轻微且少见,多为Ⅰ～Ⅲ度, Ⅳ度很少发生, 停药1-2周可恢复;
奈达铂得胃肠道反应为较轻得恶心、呕吐, 发生率分别为43。

2％与32.4％;
第3代铂类药物奥沙利铂与洛铂得胃肠道反应最轻、
单独应用奥沙利铂得患者中大约有1０％出现严重得恶心与呕吐,4％出现严重腹泻;
单独应用洛铂时,仅有6、7％得患者呕吐比较严重,14、8%患者发生恶心,３、5％得患者发生腹泻、
不难发现,随着新型铂类药物得发展与应用,铂类药物得胃肠道毒性在逐渐降低。

防治对策治疗呕吐
5-羟色胺(５－ＨＴ3)受体拮抗药:目前, 5－HT3受体拮抗药昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼等在临床上广泛用于化疗引起得呕吐。

多巴胺受体拮抗药:主要通过阻断中枢化学敏感区与胃肠神经末梢得多巴胺受体来达到止吐得作用, 如甲氧氯普胺,此类药物偶有锥体外系反应发生,为了加强疗效可与5－ＨＴ３受体拮抗药合用、
地塞米松:为预防迟发症状,可口服地塞米松,单独使用或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用均可、
治疗难治性呕吐:对于难治性呕吐目前治疗得手段不多, 主要就是应用大麻类、加巴喷丁等［9]。

治疗腹泻:对于化疗药以及应用干扰素与白介素11(IL—１1)带来得腹泻应注意以下几个方面: 多食低纤维素高蛋白食物;多休息,避免食用对胃肠道有刺激得药物;必要时静脉补充体液与电解质;腹泻次数每天超过５次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。

2 肾毒性
铂类药物得肾毒性主要由铂元素在肾脏中得沉积引起,不同得铂类药物铂元素沉积程度不同, 进而出现不良反应得程度不同。

肾毒性
顺铂得肾毒性最严重。

一般剂量主要产生肾小管得损伤,见于用药后１0～15d,多为可逆性;反复高剂量治疗可致持久性轻中度肾损害。

卡铂作为第２代铂类药物,其肾毒性明显轻于顺铂。

用药者约25%肌酐清除率下降,2５%尿酸增加,１6％血尿素氮增加。

卡铂与有肾毒性药物联合使用会增加肾毒性,剂量应调整、
第３代铂类药物如奥沙利铂与洛铂,肾毒性更就是大大降低。

奥沙利铂给药后２4ｈ内从尿中排泄得原型铂与总铂得量分别为２8％与76％、
因此,肾功能不全得癌症患者应尽量使用奥沙利铂,而避免使用顺铂。

肾毒性防治:
预先饮水或输液为了减少铂元素在肾脏得沉积,减轻铂类药物得肾毒性,在给药前可预先饮水或输液１~2升。

给予硫代硫酸钠:硫代硫酸钠与顺铂结合后可减少顺铂得活化程度,并且其在肾脏得浓度较高,能够减少顺铂在肾小管得重吸收、
给予细胞保护药:另外,一些细胞保护药如氨磷汀、有机硒制剂、谷胱甘肽、维生素C等都能起到保护肾小管、降低铂类药物肾毒性得功效、
３血液毒性
铂类药物所产生得血液毒性最常见得为骨髓抑制,表现为白细胞、粒细胞、血小板得减少、
顺铂得血液毒性较严重,有明显得骨髓抑制作用,白细胞减少得发生率为２7%。

卡铂得骨髓抑制作用更为强烈,就是其主要得不良反应,不仅白细胞减少,同时血小板减少得发生率也较高,在治疗14～28 d后白细胞数量最低,14～21 ｄ后血小板数量最低,后持续2～3周左右可恢复正常。

奈达铂得骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性,可导致白细胞、红细胞特别就是血小板得减少,骨髓抑制得发生率为80％,高于其她铂类、
奥沙利铂单独用药时,引起骨髓抑制较少见,以白细胞与血小板减少最明显,血小板得减少与药物剂量密切相关。

当给药量小于9０ mｇ/m2时,无血小板下降;给药量为135~１50ｍg/m2时,血小板下降发生率为13％;给药量为1７5～200 mg/ｍ2时,血小板下降发生率为28、5%,血液毒性中等。

洛铂得血液毒性与奥沙利铂相似,在洛铂剂量限制性毒性中,血小板减少最为强烈。

约有２6。

9％得实体瘤患者血小板数低于5０×109L－1;在已接受大剂量化疗后得卵巢癌患者中,血小板减少发生率达75%;血小板降低常在注射后２周开始,下降后1周恢复到１0×109 L—1。

血液毒性防治
纠正白细胞减少:这个过程可分为预防与治疗两个阶段,可分别应用粒细胞集落刺激因子(G－CSＦ)与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)。

纠正血小板减少:IL-11就是目前临床上被批准可用于提高血小板得细胞因子,推荐剂量5０μg/(kｇ· d),一般至少在化疗6~2４ h后使用, 有发生重度水钠潴留得风险。

纠正贫血:肿瘤对造血系统得破坏与抑制以及化疗引起得骨髓损伤均可以导致贫血得发生、一般成年男性血红蛋白＜１２0 g／L、成年女性血红蛋白＜11０g/L为贫血。

当患者外周血红蛋白男性〈11０ g／L、女性＜100 g／L时可以应用促红细胞生成素
建议150IU/kg, 每周3次;4周后红细胞提高小于0、1 g/L,用量可提高至300 IU/kｇ, 每周３次;８周仍无效应停药。

促红细胞生成素得不良反应有高血压、脑卒中与静脉血栓等,与血细胞比容得增加有关,血细胞比容>0。

4时应停用。

４神经毒性
铂类药物得神经毒性就是由其在大量杀死癌细胞得同时不可避免地引起正常神经细胞得坏死与凋亡所导致得,临床表现为中枢神经毒性、外周神经毒性、植物神经毒性与
听神经毒性等。

神经毒性
顺铂得神经毒性主要表现为神经末梢障碍,出现上下肢体麻木感,感觉迟钝,视神经乳头水肿与球后视神经炎、另外顺铂得听神经损害还会导致耳鸣、耳聋、头昏等症状,严重
者可导致不可逆得高频听力丧失。

卡铂得神经毒性较小,产生症状与顺铂类似,但症状较轻。

奈达铂可引起耳神经系统毒性反应,表现为听觉障碍、听力低下、耳鸣、
奥沙利铂得神经毒性最明显,包括急性与积累性神经毒性。

表现为手足与口周感觉异常与迟钝,握力减低,持续时间一般不超过7ｄ。

约1％~2％得患者发生急性喉痉挛,表现为呼吸困难与感觉吞咽困难。

８5％～9５％得患者遇冷会激发与加重。

奥沙利铂得积累性慢性神经毒性主要表现为多个用药周期后出现得感觉异常,一般在治疗6～9个周期后。

奥沙利铂得剂量累积到７80～850ｍｇ时,10％～15%得患者会逐步出现感觉异常,表现为运动与感觉障碍。

洛铂得神经毒性较轻,1.3％得患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性,仅在 0、５%得患者中发生精神错乱与视觉异常等症状、
神经毒性防治
对已报道得铂类不良反应,尽量采取有效得预防措施以减少不良反应得发生,并可使用钠通道阻滞药卡马西平与加巴喷丁减少神经毒性得发生,也可使用一些营养神经药物如维生素B1、维生素B6、维生素C等,可改善中毒症状。

另外干扰素具有降低延迟与预防顺铂引起得神经毒性作用。

对于已出现严重不良反应者需及时减量或停药,对症处理;轻微症状者严密监测、继续治疗以保证疗效。

铂类药物得应用过程中除上述不良反应外,还有发热、皮疹、过敏、脱发、口腔溃疡等其她不良反应、比如口腔溃疡处可应用口腔溃疡膜、锡类散等治疗,也可用2。

5%～５%得碳酸氢钠溶液漱口。