细菌膜功能与细菌耐药性关系研究进展

到作用 靶位 ； 形成 生物被膜 ； 耐药 基 因可传代 、 转移、 扩 散 以及不断变异形成细 菌的高度 和多 重耐药 性。在诸 多耐
药 机制 中， 细 菌膜 功能 的改 变 与耐 药性关 系 的研 究一 直 受 到国内外学者关注 。微生 物经 常处 于多种外 界环境 有 害 因素 的作用 之下 ， 由于药 物 的多样 性 ， 为 了生存 ， 微 生 物形成 的多药物转运机制 就成 了一种 生存策 略。微生 物 膜 系统把进 人膜 内 的药物 转运 出 去 ， 从 而 降低 了膜 内药
抗生素被广泛用于人 类疾病 治疗 、 畜牧 业生 产 、 水 产 养殖， 在产生 巨大社会 和经济效 益 同时 ， 也 带来药 物滥 用 和 细菌耐药等诸多问题 ， 产 生直 接和 间接危 害 ， 因此加 强 细菌耐药 性的研究显得必要而 紧迫。
１ 细 菌 耐药 机 制 概 述
耐药机 制十分复杂 ， 一 般有 如下几种 机制 ： 产 生灭活 酶或 钝化 酶 ； 改变靶 位 结构 ； 建 立新 代谢途 径 ； 减少 药物 的摄取 ； 外排系统排 出已进 入细 菌内的 药物 ； 细菌 细胞壁 障碍或细胞膜通 透性 改 变 ， 使抗 生 素无 法进 入 细胞 内达
分子量小于 ３ ５ ０～ ４ ０ ０ Ｕ的糖类 扩散 。已经鉴别 出微孔蛋 白Ｏ ｐ ｒ Ｃ、 Ｏ ｐ ｒ Ｄ ２和 Ｏ ｐ ｒ Ｅ １ 可形成 小孔 道。Ｏ ｐ ｒ Ｆ为形成 大 通道的微孔蛋 白， 这 种低 的外 膜通 透性 与 大通道 之 间的 矛盾可解释为这些通道 的一 部分仅在 某一给 定时 间内开
放或 者认 为该通道无效 。铜绿 假单胞 菌对碳青 霉烯类 抗 生 素耐药的主要机制是主动外排 系统 的过度表 达并伴有 持续 高 产 Ａ ｍｐ Ｃ酶 ， 其中１ ６株 菌 株伴 有 外膜 膜 孔 蛋 白
Ｏ ｐ ｒ Ｄ ２基 因缺失 。淋病流 行株 的多重耐 药性与 外膜通 透性密切相关 ， ｍ ｔ ｒ Ｒ的突变 与淋 病流 行株 对 Ｂ一内酰胺 类抗生素 （ 包 括青 霉 素和头孢 三 嗪） 、 四环 素 、 环 丙沙 星 、
物浓度 ， 利于微生物 的生存 ’ 。药物外排 泵作用 与膜渗
透性改变常协 同作 用 ， 对 细菌 耐药 性 的产 生起 着重 要作
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２ 细菌外膜渗透功能 改变 与耐药性
由于药物 的作用 ， 细菌 改变 了外 膜蛋 白， 使 菌体 外膜 通 透性 降低 ， 阻 碍抗 生 素进入 细 菌 内膜靶 位 。外 膜通 透
性 降低 主要 由于膜孔蛋 白缺陷 ， 多 向性突 变 ， 特 异性通 道 的改变及膜 脂 质 双层 的改 变 。大 量研 究结 果 显示 ， 奇 异 变 型杆 菌被诱导 耐药 后 ， 耐 药株外 膜 蛋 白相对 分 子量 下
红霉素 、 氯霉素 、 壮 观霉 素 、 阿齐霉 素等 的耐 药密切相 关 ，
３ ６ ． ７ １ ｋ ｕ的 外 膜 蛋 白减 少 。这 些 结 果 说 明 外 膜 蛋 白 （ Ｏ Ｍ Ｐ ） 的缺失 、 外 膜通 透性 的改 变是不 动杆 菌耐碳 青霉 烯类抗生素 的重要原 因之一 。铜绿 假单胞 菌具有较 低 的 外膜通透性 ， 是 由于其外膜 由微孑 Ｌ 蛋 白孔道组 成 ， 仅允许
《 沈 阳部队医药》 ｏ
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细 菌膜 功 能 与 细菌 耐 药 性关 系研 究进 展
刘 清 郭海龙 冯 小桥 综述
关键词 细菌 耐药 膜 功能 生多重耐药 的重要原 因 Ｊ 。不动杆 菌对碳青 霉烯类 抗生 素耐药的原 因之 一也 是 细胞外 膜通 透性 低 ， 其外 膜通 透 性是大肠埃希菌 的 ３ ％， 比铜 绿假单 胞菌更 低 。Ｃ ｌ ａ ｒ ｋ 等” 在研究鲍曼不动杆菌对亚胺培南 的耐药 机制时 发现 耐药菌株 中 ３ ２ ． ７ ４— ３ ５ ． ７ ２ ｋ ｕ蛋 白表 达减少 ； 一个 ４ ５ ． ６ ４ ｋ ｕ蛋 白被确定是鲍曼 不动 杆菌 主要 的外膜孔 蛋 白， 这 个 孔蛋 白的丢失会 导致 内酰胺类 抗 生素 耐药 。Ｑ ｕ ａ ｌ ｅ等 观察 到对 碳 青 霉 烯类 抗 生 素 耐 药 的菌 株 ４ ６ ． ６ ３ 、 ４ ３ ． ６ ５ 、
提示 由于 ｍ ｔ ｒ Ｒ的 突变导 致淋 球 菌外膜 孔蛋 白表 达 的下 降， 引起 淋球 菌对 多种 抗生 素 （ 如 四环素 和环丙 沙星 等） 产生多重耐药 。 ３ 膜外排泵作用
降， 电镜下耐药株菌体变 短 ， 外膜皱 褶 明显 ， 间隙加 宽 ， 胞 内空泡减少 ， 提示 耐药 性 与膜 渗透 变化 相关 。非伤 寒沙
（ Ａ Ｂ Ｃ ）ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｒ ｓ ， Ａ Ｂ Ｃ］ 。Ａ Ｂ Ｃ转运体 是一类 以 Ａ Ｔ Ｐ供 能 的运输蛋 白， 已发现 １ ０ ０多种 。Ａ Ｂ Ｃ位于细 菌质膜 ， 主
低， 阻碍抗 生素进 人细 菌 的 内膜 靶 位而 导致 细 菌对 某些
门菌因外膜孔蛋 白（ Ｏ ＭＰ Ｆ ） 的缺失 、 脂 质双层 （ Ｌ Ｐ Ｓ ） 的改 变和特异性通道 的突变导致细 菌细胞 外膜 蛋 白通 透性 降
细菌细胞膜上存在一类蛋 白， 在能量 支持下 ， 将药 物
选择性 或非 选择性 地排 出细菌 细胞外 ， 此 过程 称 为主 动
外排 系统亢进 ， 从 而使 达 到作 用靶 位 的药物浓 度 明显 降 低 而导致 耐药 。与细 菌多 重抗 生素 耐药性有关 的主 动 外排泵 系统 主要 归于以下 ５个 家族／ 类¨ ： ①Ａ Ｔ Ｐ结合盒 转运 体 类 ［ Ａ Ｔ Ｐ—ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｃ ａ ｓ ｓ ｅ ｍ ｅ ｍ ｂ ｒ ａ ｎ ｅ ａ ｆ ｉ ｆ ｎ ｉ ｔ ｙ ｉ ｆ ｌ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ