糖皮质激素的作用机理PPT

非基因途径
1、特异性非基因途径，糖皮质激素于其受 体结合后，通过激活第二信使，抑制磷脂酶 A途径发挥效应
2、非特异性非基因途径，可能由于糖皮质 激素的亲脂特性，使之溶入细胞的各种脂质 膜结构中，通过影响细胞的能量代谢和稳定 溶酶体膜而发挥某些效应。
非基因途径目前尚未完全阐明。
糖皮质激素的药物代谢动力学
眼的副作用
白内障、青光眼（有家族史者较多 见）、突眼（罕见）、中心性浆液性脉络膜 视网膜病变（罕见）。白内障、青光眼患者 禁用糖皮质激素，使用中若出现这些副作用 应停药。
水钠潴留
使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，导 致机体的水钠潴留。大剂量激素冲击时，尤 为明显。适当使用利尿剂可使其减轻。
心血管系统的副作用
易出现，在使用达数周及数月内出现。
地塞米松较泼尼松、泼尼松龙更易发生肌病。
停药或减量后3~4周，患者症状会有好转。
a.高脂血症，增加动脉粥样硬化的发生。 每 日口服7.5mg泼尼松的剂量，可使心衰、心梗以 及各种原因的总体死亡的相对危险度分别达到 3.72、3.26及7.41。
b.高血压，水钠潴留是此类高血压的主要原因， 加用利尿剂可起到良好效果。
c.猝死, 甲泼尼龙冲击治疗（0.5-1克/次，静 滴）过程中出现，原因不明，使用时注意不要快 速静滴（应超过1小时）。
8~12 18~36 18~36 18~36
地塞米松
0.75
27
0
4.1~5.4
白蛋白 36~54
•注：CBG，类固醇结合球蛋白
影响糖皮质激素血药浓度的药物
增加糖皮质激素血药浓度的药物
药物 非双氢吡啶类钙离子拮抗剂
（硫氮唑酮和维拉帕米）
克拉霉素与红霉素
抗真菌药（咪唑、伊曲康唑、 氟康唑、酮康唑、咪康唑）
由于不同的细胞、介质的参与，使慢性 炎症性疾病炎症反应的方式明显不同，但全 都是以多种炎症性蛋白表达的增加为特征， 这些炎性蛋白中有些是在全部炎症性疾病中 普遍存在，而另一些就仅限于某一种特定的 疾病。
慢性炎症性疾病的分子机制
大部分这些炎症性蛋白表达的增加是
通过前炎性转录因子—如NF-κB（肿瘤坏死
环孢素A 雌激素与孕激素
使泼尼松龙清除率略有下降 可以刺激肝脏合成CBG，使糖皮 质激素更多地与之结合，血浆中的总 浓度可提高1倍，但游离的糖皮质激 素的量多保持不变（一般不需要调整 剂量）
降低糖皮质激素血药浓度的药物
氨鲁米特 抗酸类药物 巴比妥类 胆汁酸结合剂（考来烯胺） 利福平 卡马西平
糖皮质激素的副作用
9、血糖升高 10、中枢神经系统的副作用 11、白细胞增多 12、生殖系统的副作用 13、肾上腺皮质功能不全 14、过敏 15、其它
感染
长期大量使用皮质类固醇激素可以降低机体的抵御疾病 的能力，增加了细菌和真菌的感染机会，并能使原有结 核病灶发生活动和扩散。在应用激素治疗的过程中要注 意感染和结核的发生，以及时防治。
因子-κB）和AP-1（激活蛋白-1 ）的活
化来调节基因转录水平
在所有炎症性疾病中，这些前炎症性
转录因子被活化，在扩大和维持这些炎症性
进程起着重要的作用
糖皮质激素的作用机制
1、基因途径
2、非基因途径
基因途径
与胞浆内的GR（糖皮质激素受体）或MR（盐 皮质激素受体）结合才能起作用。
过程： a 糖皮质激素被动弥散进入细胞； b 与GRα结合后，使其脱离HSP（热休克蛋白） 而成为激活状态； c 糖皮质激素- GRα复合物迅速进入细胞核， 与染色体上的糖皮质激素反应原件结合，启动 或抑制其下游的基因表达，从而发挥生物效应。
临床上常用的糖皮质激素的药物特点
名称
氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙
等效剂量（mg） 相对抗炎活性 水钠潴留 血浆半衰期 （h）
20
1
2
1.7~2.1
5
4
1
2.9~4.1
5
4
1
2.7~4.1
4
5
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1.6~3.4
血浆结合 药效维持
蛋白
时间
CBG、 白蛋白
CBG 、 白蛋白
CBG、 白蛋白
白蛋白
糖皮质激素
简介
糖皮质激素是世界上最广泛使用的药物， 对多种炎症性疾病及免疫性疾病治疗有效。
起效快，但其应用受限于全身各系统的 副作用。
慢性炎症性疾病的分子机制
慢性炎症性疾病，包括了许多炎症细胞 及免疫细胞的浸润和活化，这些细胞能释放 多种炎症介质，影响和激活炎症位置上的实 质细胞
慢性炎症性疾病的分子机制
影响机制 同工酶抑）制，C可YP使3A甲4，泼（尼细龙胞的色A素UCP4（50药的 物浓度-时间曲线下面积）上升150%， 但仅使泼尼松龙清除率略有下降 下降约抑4制0%CY~P63A54%，使，甲但泼对尼泼龙尼清松除龙率影 响不大 AUC抑上制升C1Y3P53%A4~，可30使0% 甲泼，尼但龙对的泼尼 松龙影响不大
缩短地塞米松的血浆半衰期 降低口服糖皮质激素的吸收使 诱导CYP3A4，使泼尼松龙、甲泼尼
龙的代谢速度提高 40%~200% 在肠道内结合口服的糖皮质激素， 减少其吸收
诱导CYP3A4，可使泼尼松龙的AUC 下降60%
诱导CYP3A4，可使泼尼松龙及甲泼 尼龙的半衰期缩短一半
糖皮质激素的副作用
1、感染 2、皮肤及软组织的副作用 3、眼的副作用 4、水钠潴留 5、心血管系统的副作用 6、消化系统的副作用 7、肌肉的副作用 8、骨质疏松
糖皮质激素的使用量超过相当于每日口服10mg泼尼松 的剂量或累积量超过700mg，感染（包括细菌、真菌、 病毒）发生率就明显上升，而且，条件致病菌的感染发 生率大大超过不使用糖皮质激素的患者。
由于糖皮质激素能抑制感染中毒症状，常常掩盖感染， 使之不易被早期发现而延误诊治。
皮肤及软组织的副作用
痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延缓、 脱发、多毛、鳞癌、日光性紫癜，Cushion 外貌（满月脸、水牛背）
消化系统的副作用
增加消化性溃疡、上消化道出血的发生， 予非甾体类消炎药合用发生率明显增加。
肌肉的易副出作现在用老年人及负氮平衡的患者中，典
型表现为四肢肌肉近端肌肉进行性的乏力、萎缩， 下肢长比上肢表现重，患者不能上下楼梯，甚至 不能站立。一般没有肌痛。检查（肌酶、肌电图） 多为正常。
多出现在泼尼松 ≥10mg/d, >40mg/d更