肠道微生态失衡与结肠炎相关肠癌发生发展的研究进展

●综 述●

肠道微生态失衡与结肠炎相关肠癌发生发展

的研究进展

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金多晨，曹海龙*，董文逍，鄢　芳，王邦茂（天津医科大学总医院消化内科，天津，300052）

摘要：炎症性肠病（IBD ）患者的肠道处于长期慢性炎症状态，可进展为结肠炎相关肠癌（CAC ）。CAC 的发生由多种因素共同作用，在肠道慢性炎症过程中机体异常免疫、肠道微生态失衡以及上皮再生等同时发生动态失调。本文拟对IBD 进展为CAC 这一过程中发生改变的主要菌群进行汇总，旨在揭示肠道菌群在这一过程中所起的重要作用，进而从肠道微生态的角度探讨CAC 的防治新策略。

关键词：炎症性肠病；结肠炎相关肠癌；肠道微生态

中图分类号：R735.3　文献标识码：A　文章编号：2095-1264（2016）05-0321-05 d oi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2016.05.01

Research Progress of the Dysbiosis of Gut Microbiota in the

Pathogenesis of Colitis-associated Cancer ★

JIN Duochen, CAO Hailong *, DONG Wenxiao, YAN Fang, WANG Bangmao

(Department of Gastroenterology and Hepatology, General Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin, 300052, China)

Abstract: It is increasingly perceived that patients with inflammatory bowel diseases (IBD) manifesting as a chronic relapsing intestinal inflammation would progress to colitis-associated cancer (CAC) ultimately. Aberrant immune responses, the dysbiosis of gut microbiota and the regeneration of epithelium play critical roles in the pathogenesis of CAC. In this re-view, the alteration of gut microbiota composition in the process from IBD to CAC was delineated. The significance of gut microbiota in the pathogenesis of CAC was discussed and moreover some interventions targeting gut microbiota to prevent CAC were summarized.

Key words: Inflammatory bowel disease; Colitis-associated cancer; Gut microbiota

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基金项目：国家自然科学基金（81470796，81570478）。

作者简介：金多晨，女，七年制临床医学专业，研究方向：结肠癌的防治，E-mail ：jin_duochen@。*

通讯作者：曹海龙，男，副主任医师，博士，研究方向：大肠疾病的防治，E-mail ：cao_hailong@。

前言

1925年，Crohn 和Rosenberg 两位学者首次发现炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD ），主要包括克罗恩病（Crohn's disease，CD ）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC ），有进展为结肠炎相关肠癌（colitis-associated cancer，CAC ）的风险［1］。长期IBD 患者进展为CAC 的风险比正常人高10-20倍［2］。研究表明肠道微生态失衡参与了从IBD 到CAC 的

发生发展过程，肠道微生态失衡加重肠道慢性炎症从而诱导CAC 发生已成为研究的热点问题。

1　CAC 的概述及发病机制

病程迁延、炎症广泛、上皮异型增生是IBD 进展为CAC 的危险因素［3］。2014年的一项meta 分析表明，在UC 确诊10年后，CAC 的年发生率为

0.91/1000，20年后为4.07/1000，30年后这一数值

上升至4.55/1000 ［4，5］

。我国一项多中心回顾性研究

显示UC确诊10年后CAC的发病风险为1.15%，20年后为3.56%，30年后高达14.36% ［3］。由于CAC 病情进展较快，药物治疗效果不佳，因而预后较差。 CAC的发生是一个多步骤多因素的复杂过程，遵循“炎症—异型增生—癌”这一基本过程，有别于散发性结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的“腺瘤—癌”发展过程。因此，当UC病人结肠粘膜病理报告含高级别异型增生或多点低级别异形增生时，应警惕癌变的可能［6］。尽管CRC和CAC都有同样的基因和通路改变，如Wnt、β-catenin、K-ras、p53和转化生长因子（TGF）-β等，但二者的p53基因、结肠腺瘤性息肉病基因APC及K-ras基因的激活时间不同［7］。促炎症细胞因子和趋化因子使正常结肠发生结肠炎，氧氮活性成分造成了肠上皮细胞染色体突变和DNA损伤。在炎症损伤的基础上，发生了染色体突变及DNA损伤的结肠上皮细胞持续处于增殖再生状态［1］。因此，长期反复的炎症刺激导致了上皮细胞不断损伤修复，增加了粘膜异型增生的可能性，并最终导致侵袭性腺癌的发生［8，9］。目前研究表明从IBD进展为CAC，不仅存在免疫调节细胞和炎症因子的失常，也存在失控的肠上皮炎性损伤修复，还存在促进肿瘤细胞生长的肠道微生态失衡［10，11］。

2　CAC中肠道微生态改变及作用

结肠内存在大量的共生细菌，主要包括拟杆菌门、厚壁菌门及变形菌门。这些共生菌与宿主共同演变对维持肠道正常生理活动至关重要，包括肠上皮的发育、粘膜通透性、抗菌物质的产生以及免疫系统的发育和调节［12-15］。肠道微生态失衡将引起各种胃肠道疾病，如炎症性肠病、结肠癌、乳糜泻以及肠易激综合征等［16，17］。研究表明与经过氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）-葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）处理的无特殊病原体小鼠（specific pathogen-free，SPF）相比，无菌小鼠（germ-free，GF）经过AOM-DSS处理后的肠道具有更多更大的肿瘤。尽管两种小鼠肠道上皮细胞损伤程度无明显差异，GF小鼠肠上皮再生时间更长，细胞增殖更多，肠道处于长期促炎促癌状态导致微腺瘤形成；当GF小鼠再度定植肠道共生菌可减少肿瘤负

荷［18］。因此，肠道菌群可能在化学介导的炎症损伤和增殖反应并最终导致CAC发生的过程中起重要作用，研究IBD和CAC患者的肠道微生态有重要意义［15，19，20］。在肠道微生态失调的背景下，炎症微环境和肠粘膜屏障受损诱发了结肠上皮细胞的异常发育。研究菌群失调诱发CAC的机制，从而通过调节肠道菌群来预防甚至治疗CAC，具有潜在临床应用价值［19］。

利用细菌16S rRNA基因的高通量测序，对经AOM-DSS处理的小鼠和对照组小鼠的肠道菌群分析表明，在结肠炎相关的结直肠癌变过程中，链球菌（Streptococcus luteciae）、乳酸菌（Lactobacillus hamster）、单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）、卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）的相对丰度增加。此模型中的肠道菌群总量没有改变，而微生物的多样性和均匀度显著降低［21］。对IL-10-/-小鼠单一定植人体共生菌大肠埃希菌NC101（Escherichia coli NC101），可以促进AOM处理后侵袭性肠腺瘤的发生。若该菌内具有遗传毒性的聚酮合酶基因缺失，可降低AOM处理下的IL-10-/-小鼠肿瘤的多样性和侵袭性［22］。这项研究强调了炎症在微生物组成及活性和宿主抗肠道微生态失调两方面所呈现的复杂作用，E. coli NC101成为结肠炎易感小鼠进展为侵袭性肠腺瘤的重要因素。临床研究表明CAC患者普遍存在具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）的增多［20］。Fn是一种与牙周炎和阑尾炎密切相关的厌氧菌，尽管其在粪便中含量稀少，但从炎症状态的肠粘膜取活检培养可发现Fn，从冰冻结肠肿瘤标本中也可分离出该菌。相比于肿瘤附近正常组织，肿瘤组织中Fn增多；Fn与淋巴结转移呈正相关［23］。鉴于IBD患者有进展为CAC的风险，与IBD和CAC均相关的Fn很可能成为联系二者的纽带［24，25］。有关肠道炎症如何影响肠道微生态从而导致CAC的发生，目前的研究主要集中在以下几个方面。

2.1　固有免疫Nod1信号　宿主固有免疫系统在调节CAC过程中起到重要作用，固有免疫系统中的一些受体参与其中并与肠道共生菌相互作用。固有免疫受体主要分为两类，Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）和Nod样受体（Nod-like