高血压的时间治疗学

高血压的时间治疗学

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高血压是心脑血管事件发生的重要危险因素之一。有效降压可以预防心脑肾等靶器官的损害，降低心脑血管事件的发病率和死亡率。随着人们对高血压病危害性认识的不断加深，如何更好地防治该病日益受到人们的重视。近年来，人们对人体血压昼夜节律现象及其时间生物学特征进行了大量研究。这些研究为高血压病的治疗学注入了许多新观念，其中高血压病的时间治疗学日益受到人们的关注。根据高血压患者的血压节律特征确定个体化的时间治疗方案，将成为高血压病治疗的新方法。

一、人体血压的时间生物节律特征

血压昼夜节律主要受植物神经系统影响，多表现为夜低昼高。夜间交感神经张力下降，副交感神经张力增强，血压降低；昼间情况则相反。正常人动态血压波动曲线呈双峰一谷的长柄杓形，血压在2 : 00～3 :00 时处于最低谷，自凌晨觉醒后血压急剧上升并于8：00-9：00达到峰值，白昼基本上处于相对较高水平，多数人有双峰(08 : 00～09 : 00 和16 : 00～18 : 00)，18 :00 以后血压呈缓慢下降趋势。在夜间睡眠过程中人体血压一般下降10%—20% (即杓型血压)，这是较为“健康”的一种类型;但也有部分人尤其是高血压患者夜间血压降低幅度不足l0%，称之为非杓型血压。另有少数人群夜间血压下降幅度过大(超过20%)，称之为深杓型或超杓型。昼夜血压节律的丧失与心、脑、肾等靶器官的损害密切相关，并可能触发某些恶性心脑血管事件。

二、高血压的时间治疗

人体血压的昼夜节律现象具有重要临床意义，高血压病更尤为如此。不同降压药物或不同时间用药对血压及其昼夜节律产生不同的影响。高血压时间治疗学是根据疾病发生或发作的昼夜节律特征，通过调整投药时间及/ 或剂量、或应用特殊制剂，调整血液或组织中的药物浓度，使降压药物作用效应与高血压发生的节律相一致，从而增加疗效并减少或避免不良反应的发生[1]。

高血压时间治疗的主要目的有3个:平稳降低整体血压水平、维持夜间血压适度下降、抑制清晨觉醒后的血压骤升。一般来讲，高血压的时间治疗可经以下两种途径实现:

(1)应用定时定量释放活性成分的降压制剂; (2)根据降压药物的药代动力学及时间药

理学特点，有针对性的调整投药时间及剂量。

三、高血压药物时间治疗学的临床应用

不同降压药物的起效时间和降压效果不同，这是由降压药物的化学结构与药理学作用所决定的。另一方面，由于人体各系统都存在着特定的昼夜节律，每日不同时间服药，其起效时间，降压疗效和对血压节律的影响也有所不同。因此根据药物种类的不同，采取不同时间服药是合理降压的重要措施。

3.1 α受体阻滞剂

Pickering等[2]研究发现，夜间服用多沙唑嗪能够有效降低24小时收缩压和舒张压，并在清晨发挥最大降压效应。Hermida等[3]进一步比较了不同时间服用多沙唑嗪肠溶片的降压疗效。结果发现，睡前服药可以有效降低昼夜血压，保持24小时降压；而早晨服药对夜间血压作用弱，未能提供24小时有效降压。Kyuzi等[4]报道称睡前服用多沙唑嗪安全有效，而且能显著降低清晨血压，减少尿蛋白。

3.2 β受体阻滞剂

β肾上腺素受体阻滞剂的降压效果与交感神经昼夜节律密切相关[5]。传统的β受体阻滞剂主要降低白天血压，而对夜间血压影响较弱[6]，造成夜间血压下降率降低。那么是否可以通过调整给药时间来减少药物的不良作用，目前国内外就此问题进行了一些临床研究。

Hitoshi等[7]进行了一项关于卡维地洛的随机、交叉、开放试验。研究发现，晚上服药能显著降低清晨收缩压并能减慢清晨心率，而早晨服药对以上两项无显著作用。Calvo 等[8]研究发现，晨起服用奈必洛尔其对白天血压的影响远远大于对夜间血压的影响，从而造成夜间血压下降率明显降低。Hermida等[9]进一步研究发现早晨和睡前服用奈必洛尔的平均24小时降压效果相当。但早晨服药使夜间血压下降率明显降低，非杓型高血压患者比率增加，而睡前服药组无明显改变。因此推荐睡前服用奈必洛尔，即能保持降压疗效又可避免夜间血压下降率的过度降低。

3.3血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

Kuroda等[10]研究发现睡前服用群多普利可以安全有效地控制清晨血压的迅速升高，而不会造成夜间血压的过度降低。kohno等[11]研究发现，早晨或睡前服用咪达普利其降低夜间和白天血压的效果没有明显的差异。Myburgh等[12]发现早上服用雷米普利能够有效的降低白天血压，傍晚服药能够有效地降低夜间血压。HOPE试验[13]的亚组分析进一步证明睡前服用雷米普利可显著降低夜间血压，从而减少非杓型高血压的发生率。最近Hermida等[14]研究了早晨和睡前服用螺普利的降压效果以及对血压节律的影响。结果发现，早晨服药在降低24h血压方面略高于睡前服药。早晨服药可以有效的降低白天血压，但对夜间血压作用较弱，从而造成夜间血压下降率降低；而睡前服药使夜间血压下降率明显增加（血压趋向于杓型模式）。另外一些研究[15]发现，与早晨服药相比，晚上服用ACEI类药物能减少药物引起的咳嗽次数和强度，从而获得更好的耐受性。

3.4 血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）

Hermida等[16]观察了不同时间服用缬沙坦的降压作用及其对血压昼夜节律的影响。结果发现，早晨和睡前两种服药方案对24h平均血压的作用相似。但睡前服药组夜间血压下降率显著增高，并因此使73%的非杓型血压转变为杓型血压。以上的结论在其他两项前瞻性研究[17-18]中也得到证实，同时还发现睡前服药可以增加血压达标率，显著降低尿蛋白水平。Ramon等[19]研究发现早晨和睡前服用替米沙坦，其24小时降压效果相似。但睡前服药可显著降低夜间血压，降低非杓型高血压的发生率。因此睡前服用替米沙坦既可以保持24小时降压作用，又有助于恢复血压杓型状态。但Niegowska等[20]研究发现，早晨服用替米沙坦在降低早6：00-10：00时间段舒张压方面优于睡前服药，其余各时间段降压效果相似。因此Niegowska等认为早晨服药效果更好。以上两项研究所得结论不同，关于替米沙坦的时间治疗有待进一步研究。

3.5利尿剂

目前关于利尿剂时间治疗的研究报道较少。Uzu等[21]研究发现，清晨服用氢氯噻嗪有助于使非杓型血压转变为杓型血压，而对杓型高血压患者的夜间血压影响不大。因此这类药物可能更适用于非杓型高血压患者。但试验未设计睡前服药组作对照研究。最近一项关于托拉塞米的研究[22]发现托拉塞米的降压效能具有时间依赖性。睡前服药降压效果优于晨起服药，且血压达标率高。托拉塞米的时间反应曲线也提示睡前服药可以保持全天24小时降压，而晨起服药药效仅能维持15小时。

3.6钙拮抗剂

Kitahara等[23]研究发现早晨和晚上服用西尼地平对24小时血压、日间血压以及夜间血压有相同的降压效果，且均能有效地抑制清晨时段血压的迅速上升。Portaluppi等[24]对非杓型高血压患者早晚服用伊拉地平的降压效果进行了研究。结果发现两种服药方案在降低24小时平均血压方面无显著差异，但晚上服药能更有效的降低夜间血压，使非杓型高血压转变为杓型状态。一项关于尼群地平研究发现，傍晚服药能有效降低夜间血压，有助于恢复血压的杓型状态[25]。Qin等[26]研究发现早晨服用氨氯地平其降低夜间血压作用明显高于傍晚服药。他们认为早晨服用氨氯地平对血压节律更有益。但Ramon等[27]研究发现，氨氯地平的降压效能不依赖于给药时间。早晨和睡前服药降压效果相同，且对血压节律无影响。有关氨氯地平时间治疗的研究目前尚存在分歧，有待进一步的研究。另外一项关于硝苯地平时间治疗的研究发现睡前服药，能够显著降低外周水肿等不良反应的发生[28]。

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