肝细胞生长因子_HGF_对肝再生的影响_杨怀滔

肝细胞生长因子是一种多效性细胞因子，是由ＮＡＫＡＭＵＲＡ等于１９８４年从部分肝切除大鼠血清中分离得到，因其能刺激原代培养肝细胞生长和合成，将其命名为ＨＧＦ。

ＨＧＦ是目前已知最强的肝再生促进剂，是最早被认识在肝再生过程中起重要作用的细胞因子之一。

肝再生是由多因子参与的多阶段受多种影响因素精密调控的过程，肝脏是人或动物中少有的能够进行快速再生的器官之一，当肝被部分切除或受到药物损害后剩余的肝细胞通过ＤＮＡ合成和有丝分裂重建与机体大小相适应的最佳体积，即肝再生。

但是这种再生并非是切除的肝脏重新长出，而是由剩余的肝叶代偿性的增大直至恢复原有肝的质量和体积，恢复后肝细胞的再生根据肝脏的重量与个体体重的比例来决定再生是否停止［１，２］。

因此肝再生被分为启动，增殖和终止三个阶段。

各个阶段有着不同的细胞因子参与调控，ＨＧＦ主要在增殖阶段起作用。

一、ＨＧＦ一般生物学特性
ＨＧＦ是成熟肝细胞ＤＮＡ合成最强的刺激因子和肝损伤后再生的激发因子，并是肝非实质细胞的一种有效促分裂剂［３］。

成熟的肝细胞生长因子是由一个分子量为６９ｋＤ的α－链和一个分子量为３４ｋＤ的β－链以二硫键连结形成的异二聚体双链结构，由７２８个氨基酸组成［４］。

近年来一些学者利用免疫组化和ＨＧＦｍＲＮＡ检测技术发现ＨＧＦ广泛分布于肝脏内枯否氏细胞、内皮细胞、成纤维细胞、贮脂细胞、肺脏内皮细胞；恶性肿瘤细胞（包括肺癌细胞、胰腺癌细胞、胃癌细胞）等多种细胞中［５，６］。

其中以肝脏内枯否氏细胞分泌最为主要。

ＨＧＦ具有许多生物学功能，但是ＨＧＦ对肝细胞的作用最为显著，表现在ＨＧＦ可以抑制肝细胞凋亡，促进肝细胞再生，恢复肝细胞功能，有助于度过肝衰竭危险期［７］。

此外ＨＧＦ在血管生成、组织损伤修复以及促进肿瘤细胞的发生及转移等方面也起着重要作用［８］。

ＨＧＦ是通过ＨＧＦ受体在肝再生中发挥作用的，ＨＧＦ受体在１９９１年被识别，是Ｃ－Ｍｅｔ原癌基因编码产物，因此ＨＧＦ受体也被称为Ｃ－Ｍｅｔ受体［９］。

Ｃ－Ｍｅｔ受体是由分子量为５Ｏｋｄ的细胞外α－亚单位和分子量为１４５ｋｄ的跨膜β－亚单位组成的异二聚体。

β－亚单位分为细胞外区、跨膜区和细胞内部分，含有一个蛋白激酶区，可被酪氨酸残基的磷酸化而激活［１０］。

ＨＧＦ和ｃ－ｍｅｔ受体结合后，酪氨酸残基自动磷酸化，激活受体的酪氨酸激酶区。

酪氨酸残基的磷酸化募集了细胞内的信号分子，信号分子相互偶联形成多个复合体，不同的复合体与ｃ－ｍｅｔ受体不同的位点结合，诱导相应的生物学效应。

二、ＨＧＦ对肝再生的影响
肝细胞受损时，ＨＧＦ的合成分泌增加，血清ＨＧＦ升高，可作为肝脏受损的指标之一［１１］，Ｔｏｍｉｙａ等发现１１２例慢性肝病患者９０％有ＨＧＦ升高，浓度超过了１．２ｎｇ／ｍｌ，与血清总胆红素、总胆酸、ＡＳＴ水平呈正相关。

１６例暴发性肝衰和１６例慢性肝衰，血清ＨＧＦ升高的发生率分别为１００％和８０％，表明ＨＧＦ水平高低在一定程度上反映了病情的严重程度，测定血清ＨＧＦ对诊断各型肝炎及病情估价具有重要的参考价值。

朱洪等［１２］证实了应用促肝细胞生长素能降低肝部分切除后ＡＬＴ，ＡＳＴ和钾离子的水平，何勇等［１３］在离体细胞水平上直接观察到转染ＨＧＦ可提高ＣＣＬ４染毒肝细胞的存活率，降低受损细胞ＡＬＴ、Ｋ＋漏出，国外的一些学者［１４，１５］观察到加入外源性ＨＧＦ实验组的肝脏功能明显强于对照组，因此外源性ＨＧＦ具有提高肝细胞膜的完整性，抗肝细胞凋亡，对抗各种肝损伤的活性。

ＨＧＦ具有极强的促成熟肝细胞分裂，促进组织血管新生和侧支循环
的建立的作用［１６，１７］，在保护肝脏功能，促进肝细胞再生中起关键作用［１８］。

有学者发现肝部分切除后应用肝细胞生长因子与单纯肝部分切除相比肝再生指数和残留肝脏质量明显升高，因此ＨＧＦ能促进肝脏再生［１９］。

张弘炜等［２０］的研究结果显示，术后给予外源性ＨＧＦ后，残肝重量／减体积前全肝重量以及反映肝细胞再生的ＭＩ、ＰＣＮＡＬＩ及ＢｒｄＵＬＩ均比对照组有显著提高，提示ＨＧＦ对大鼠减体积肝移植术后移植物的再生有明显促进作用。

左国杰，杨立群等［２１］证明了外源性ＨＧＦ可明显降低ＡＬＴ、ＡＳＴ，改善肝部分切除术后的肝功能，促进肝再生。

钱晓峰，张峰等［２２］的实验中实验组的肝细胞ＰＩ以及Ｋｉ－６７标记指数均在术后第２、４ｄ时较对照组明显增高，这在一定程度上说明术后使用重组肝细胞生长因子（ｒＨＧＦ）能促进移植肝细胞再生。

Ｈｉｄｅｓｕｋｅ等［２３］得出重组肝细胞生长因子活化剂能显著恢复切除肝脏的功能，增强增殖细胞抗原的标记指数和肝再生比率。

另外余宏建［２４］等在给实行ＰＶＥ的家兔注射外源性ＨＧＦ后，观察到残肝在全肝中的体积比例显著高于对照组，得出了与上述相同的实验结果。

研究表明ＨＧＦ是通过促肝细胞ＤＮＡ和蛋白质合成来影响肝脏再生。

王书奎等［２５］观察到肝６８％切除组的ＰＣ—ＮＡ在１２ｈ表达增加，２４ｈ达到高峰，这与肝细胞ＤＮＡ合成的峰值相一致，随后逐渐下降，至１６８ｈ为最低水平。

这一变化规律与残肝中ＨＧＦ的表达相一致，由此可以推测，ＨＧＦ可以促进肝细胞ＤＮＡ的合成，从而影响肝细胞的增殖。

ＹＯｇｕｒａ等［２６］的实验证明了外源性ＨＧＦ能够促进肝再生过程中的ＤＮＡ与蛋白质的合成，从而对肝再生发挥着重要作用。

最新研究表明，ＨＧＦ具有诱导其它细胞向肝样细胞分化的作用。

袁宏等［２７］的实验中加有ＨＧＦ与ＩＬ－６的脐血间充质干细胞培养组检测见ＣＫ１８阳性率高于其他任何组，证明ＨＧＦ可以诱导脐血间充质干细胞分化为具有肝系细胞表型和功能的细胞。

同时还有学者得出ＨＧＦ和表皮生长因子联合应用可以使体外的培养的卵圆细胞分化为成熟肝细胞［２８］。

Ｙａｍａｚａｋｉ等［２９］研究体外肝脏非实质细胞和肝功能衰竭患者的血清在鼠类骨髓细胞转化为肝细胞中的作用时，骨髓细胞在与含肝功能衰竭的患者血清、制瘤素Ｍ和ＨＧＦ的培养基中共同培养数天后，培养基内出现了骨髓来源的肝细胞样细胞克隆体，并且这些克隆体表达肝细胞特异基因，提示ＨＧＦ具有诱导骨髓细胞向肝样细胞分化的潜能。

这些研究可能会成为将来治疗各种肝脏疾病的可行方法。

三、ＨＧＦ对肝功能的影响
动脉血酮体比是一项反映肝储备功能的指标。

实验将大剂量ＨＧＦ组与对照组进行比较，发现有显著差异性。

结果表明，ＨＧＦ能促进肝细胞的能量代谢，进而提高肝储备功能［１２］。

朱洪等通过测定临床上总蛋白、白蛋白、ＡＬＴ、ＡＳＴ、总胆固醇、动脉血酮比的肝功能指标，表明小剂量的促肝细胞生长素对肝部分切除术后的肝功能改善不明显，而大剂量的促肝细胞生长素对肝脏部分切除术后肝功能改善有明显作用［３０］。

同时该实验也证明ＨＧＦ可明显降低ＡＬＴ、ＡＳＴ，改善正常肝脏或伴有慢性肝损伤的肝脏，行肝部分切除术后的肝功能。

无论是正常肝脏或伴有慢性肝损伤的肝脏、行肝部分切除术后，肝脏的蛋白合成功能降低，因而血清蛋白也相应降低。

该实验中，使用大剂量ＨＧＦ组与对照组相比，血清总蛋白和白蛋白恢复较快，显示ＨＧＦ能促进肝脏的蛋白合成，提示ＨＧＦ能影响肝脏脂代谢。

ＨＧＦ的在临床上主要用于治疗重型肝炎、肝硬化、慢性活动性肝炎以及暴发性肝衰竭等疾病［３１，３２］。

ＨＧＦ对肝再生起作用的同时还对正常组
肝细胞生长因子（HGF）对肝再生的影响
杨怀滔１荣成２陈智芳３张晓２李可洲４
（１．成都医学院２００７级影像本科班２．成都医学院实验技术教研室
３．成都医学院２００７级临床本科班９班４．成都军区总医院肝胆外科）［摘要］肝细胞在正常情况下很少分裂，但在肝损伤后会表现出强大的再生能力。

肝细胞生长因子（ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）是一个多效应生长因子，参与机体多种器官组织细胞的生长、再生和重塑等过程。

但是它在肝再生中所起的作用尤为突出，现就其
做一综述。

［关键词］肝再生肝细胞生长因子
基金项目：本文系成都医学院“综合创新项目”（编号：ＣＸＳＹ２００９０４）。

作者简介：杨怀滔（１９８８．６－），汉族，０７级影像本科班，从事ＳＤ大鼠无创门静脉栓塞法对门静脉血管内皮细胞的影响及与肝再生的关系。

通讯作者：荣成（１９８０．７－），汉族，助教，成都医学院实验技术教研室，科研秘书，主要从事ＳＤ大鼠离体心脏灌流的影响因素与ＳＤ大鼠无创门静脉栓塞法对门静脉血管内皮细胞的影响及与肝再生的关系。

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织的损伤后修复、细胞的运动以及肿瘤的形成、浸润和转移、分化及肿瘤血管形成中都发挥着重要的作用，因为其能促进血管的生成，所以ＨＧＦ被作为很多疾病的治疗，比如对创伤的愈合有着很有效的治疗作用。

ＨＧＦ是一个对多种疾病有着很大潜能的细胞因子，相信不久的将来ＨＧＦ会给我们人类带来更多的福音。

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与反馈的目的。

２．３．４营造和谐、民主的课堂气氛
课堂教学是一个师生间、学生间多边合作的活动过程。

营造和谐民主的课堂教学气氛，既可增进师生间的相互尊重和理解，调动学生学习热情，又可减轻学生的学习焦虑，对提高英语教学效果有着不可低估的作用。

课堂气氛不宜过于拘谨、死板或严肃。

营造和谐民主的课堂气氛，关键要构建平等民主的师生关系。

教师必须主动关心爱护每一个学生，公平地对待学生，学会倾听学生，尊重学生的想法，帮助学生树立学习信心，激发学生学习的兴趣和积极性。

课堂上教师更要放下“唯师是从”的架子，允许学生对老师的观点提出不同的见解，鼓励学生有自己的思考，使学生在课堂上能够自由地呼吸。

教师也不要急于求成，给他们设定一个很高的目标和目标实现期限。

英语学习的过程本来就是一个循序渐进的过程，师生要稳扎稳打，一步一个脚印地往前走。

其次，教师要注意观察学生课上的反应，合理安排好内容，根据当时情况适时地调整教学内容，尽量使大多数学生在课上一直能保持饱满的精神状态。

经济全球一体化使国际间交流变得频繁，并引发了全球人才的激烈竞争，同时也引发了各国高等教育对新世纪人才培养观念、目标、模式、手段等的大讨论。

我国目前自上而下进行的高等英语教育教学改革，是时代的需要，是提高我国人才竞争力的需要。

英语听说能力不仅是英语人才培养的课程教学目标之一，而且是英语人才有效进行国际间学习、交流、展示的必备素质，是人才国际竞争力的必备条件。

随着教育改革的深入，英语教学必然从传统的语言知识技能的传授向语言交际能力的培养转变。

因而，听说教学已显得越来越重要。

外语的习得吸收量和运用直接影响对语言的掌握能力。

因此平时英语教学中要做到听和说相互结合，并充分依靠先进的教学手段和灵活多样的教学方法，不断地实践，才能提高学生的英语的听说能力。

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