肝细胞生长因子_HGF_对肝再生的影响_杨怀滔

肝细胞生长因子是一种多效性细胞因子，是由ＮＡＫＡＭＵＲＡ等于１９８４年从部分肝切除大鼠血清中分离得到，因其能刺激原代培养肝细胞生长和合成，将其命名为ＨＧＦ。ＨＧＦ是目前已知最强的肝再生促进剂，是最早被认识在肝再生过程中起重要作用的细胞因子之一。肝再生是由多因子参与的多阶段受多种影响因素精密调控的过程，肝脏是人或动物中少有的能够进行快速再生的器官之一，当肝被部分切除或受到药物损害后剩余的肝细胞通过ＤＮＡ合成和有丝分裂重建与机体大小相适应的最佳体积，即肝再生。但是这种再生并非是切除的肝脏重新长出，而是由剩余的肝叶代偿性的增大直至恢复原有肝的质量和体积，恢复后肝细胞的再生根据肝脏的重量与个体体重的比例来决定再生是否停止［１，２］。因此肝再生被分为启动，增殖和终止三个阶段。各个阶段有着不同的细胞因子参与调控，ＨＧＦ主要在增殖阶段起作用。

一、ＨＧＦ一般生物学特性

ＨＧＦ是成熟肝细胞ＤＮＡ合成最强的刺激因子和肝损伤后再生的激发因子，并是肝非实质细胞的一种有效促分裂剂［３］。成熟的肝细胞生长因子是由一个分子量为６９ｋＤ的α－链和一个分子量为３４ｋＤ的β－链以二硫键连结形成的异二聚体双链结构，由７２８个氨基酸组成［４］。

近年来一些学者利用免疫组化和ＨＧＦｍＲＮＡ检测技术发现ＨＧＦ广泛分布于肝脏内枯否氏细胞、内皮细胞、成纤维细胞、贮脂细胞、肺脏内皮细胞；恶性肿瘤细胞（包括肺癌细胞、胰腺癌细胞、胃癌细胞）等多种细胞中［５，６］。其中以肝脏内枯否氏细胞分泌最为主要。ＨＧＦ具有许多生物学功能，但是ＨＧＦ对肝细胞的作用最为显著，表现在ＨＧＦ可以抑制肝细胞凋亡，促进肝细胞再生，恢复肝细胞功能，有助于度过肝衰竭危险期［７］。此外ＨＧＦ在血管生成、组织损伤修复以及促进肿瘤细胞的发生及转移等方面也起着重要作用［８］。ＨＧＦ是通过ＨＧＦ受体在肝再生中发挥作用的，ＨＧＦ受体在１９９１年被识别，是Ｃ－Ｍｅｔ原癌基因编码产物，因此ＨＧＦ受体也被称为Ｃ－Ｍｅｔ受体［９］。Ｃ－Ｍｅｔ受体是由分子量为５Ｏｋｄ的细胞外α－亚单位和分子量为１４５ｋｄ的跨膜β－亚单位组成的异二聚体。β－亚单位分为细胞外区、跨膜区和细胞内部分，含有一个蛋白激酶区，可被酪氨酸残基的磷酸化而激活［１０］。ＨＧＦ和ｃ－ｍｅｔ受体结合后，酪氨酸残基自动磷酸化，激活受体的酪氨酸激酶区。酪氨酸残基的磷酸化募集了细胞内的信号分子，信号分子相互偶联形成多个复合体，不同的复合体与ｃ－ｍｅｔ受体不同的位点结合，诱导相应的生物学效应。

二、ＨＧＦ对肝再生的影响

肝细胞受损时，ＨＧＦ的合成分泌增加，血清ＨＧＦ升高，可作为肝脏受损的指标之一［１１］，Ｔｏｍｉｙａ等发现１１２例慢性肝病患者９０％有ＨＧＦ升高，浓度超过了１．２ｎｇ／ｍｌ，与血清总胆红素、总胆酸、ＡＳＴ水平呈正相关。１６例暴发性肝衰和１６例慢性肝衰，血清ＨＧＦ升高的发生率分别为１００％和８０％，表明ＨＧＦ水平高低在一定程度上反映了病情的严重程度，测定血清ＨＧＦ对诊断各型肝炎及病情估价具有重要的参考价值。朱洪等［１２］证实了应用促肝细胞生长素能降低肝部分切除后ＡＬＴ，ＡＳＴ和钾离子的水平，何勇等［１３］在离体细胞水平上直接观察到转染ＨＧＦ可提高ＣＣＬ４染毒肝细胞的存活率，降低受损细胞ＡＬＴ、Ｋ＋漏出，国外的一些学者［１４，１５］观察到加入外源性ＨＧＦ实验组的肝脏功能明显强于对照组，因此外源性ＨＧＦ具有提高肝细胞膜的完整性，抗肝细胞凋亡，对抗各种肝损伤的活性。

ＨＧＦ具有极强的促成熟肝细胞分裂，促进组织血管新生和侧支循环

的建立的作用［１６，１７］，在保护肝脏功能，促进肝细胞再生中起关键作用［１８］。有学者发现肝部分切除后应用肝细胞生长因子与单纯肝部分切除相比肝再生指数和残留肝脏质量明显升高，因此ＨＧＦ能促进肝脏再生［１９］。张弘炜等［２０］的研究结果显示，术后给予外源性ＨＧＦ后，残肝重量／减体积前全肝重量以及反映肝细胞再生的ＭＩ、ＰＣＮＡＬＩ及ＢｒｄＵＬＩ均比对照组有显著提高，提示ＨＧＦ对大鼠减体积肝移植术后移植物的再生有明显促进作用。左国杰，杨立群等［２１］证明了外源性ＨＧＦ可明显降低ＡＬＴ、ＡＳＴ，改善肝部分切除术后的肝功能，促进肝再生。钱晓峰，张峰等［２２］的实验中实验组的肝细胞ＰＩ以及Ｋｉ－６７标记指数均在术后第２、４ｄ时较对照组明显增高，这在一定程度上说明术后使用重组肝细胞生长因子（ｒＨＧＦ）能促进移植肝细胞再生。Ｈｉｄｅｓｕｋｅ等［２３］得出重组肝细胞生长因子活化剂能显著恢复切除肝脏的功能，增强增殖细胞抗原的标记指数和肝再生比率。另外余宏建［２４］等在给实行ＰＶＥ的家兔注射外源性ＨＧＦ后，观察到残肝在全肝中的体积比例显著高于对照组，得出了与上述相同的实验结果。

研究表明ＨＧＦ是通过促肝细胞ＤＮＡ和蛋白质合成来影响肝脏再生。王书奎等［２５］观察到肝６８％切除组的ＰＣ—ＮＡ在１２ｈ表达增加，２４ｈ达到高峰，这与肝细胞ＤＮＡ合成的峰值相一致，随后逐渐下降，至１６８ｈ为最低水平。这一变化规律与残肝中ＨＧＦ的表达相一致，由此可以推测，ＨＧＦ可以促进肝细胞ＤＮＡ的合成，从而影响肝细胞的增殖。ＹＯｇｕｒａ等［２６］的实验证明了外源性ＨＧＦ能够促进肝再生过程中的ＤＮＡ与蛋白质的合成，从而对肝再生发挥着重要作用。

最新研究表明，ＨＧＦ具有诱导其它细胞向肝样细胞分化的作用。袁宏等［２７］的实验中加有ＨＧＦ与ＩＬ－６的脐血间充质干细胞培养组检测见ＣＫ１８阳性率高于其他任何组，证明ＨＧＦ可以诱导脐血间充质干细胞分化为具有肝系细胞表型和功能的细胞。同时还有学者得出ＨＧＦ和表皮生长因子联合应用可以使体外的培养的卵圆细胞分化为成熟肝细胞［２８］。Ｙａｍａｚａｋｉ等［２９］研究体外肝脏非实质细胞和肝功能衰竭患者的血清在鼠类骨髓细胞转化为肝细胞中的作用时，骨髓细胞在与含肝功能衰竭的患者血清、制瘤素Ｍ和ＨＧＦ的培养基中共同培养数天后，培养基内出现了骨髓来源的肝细胞样细胞克隆体，并且这些克隆体表达肝细胞特异基因，提示ＨＧＦ具有诱导骨髓细胞向肝样细胞分化的潜能。这些研究可能会成为将来治疗各种肝脏疾病的可行方法。

三、ＨＧＦ对肝功能的影响

动脉血酮体比是一项反映肝储备功能的指标。实验将大剂量ＨＧＦ组与对照组进行比较，发现有显著差异性。结果表明，ＨＧＦ能促进肝细胞的能量代谢，进而提高肝储备功能［１２］。朱洪等通过测定临床上总蛋白、白蛋白、ＡＬＴ、ＡＳＴ、总胆固醇、动脉血酮比的肝功能指标，表明小剂量的促肝细胞生长素对肝部分切除术后的肝功能改善不明显，而大剂量的促肝细胞生长素对肝脏部分切除术后肝功能改善有明显作用［３０］。同时该实验也证明ＨＧＦ可明显降低ＡＬＴ、ＡＳＴ，改善正常肝脏或伴有慢性肝损伤的肝脏，行肝部分切除术后的肝功能。无论是正常肝脏或伴有慢性肝损伤的肝脏、行肝部分切除术后，肝脏的蛋白合成功能降低，因而血清蛋白也相应降低。该实验中，使用大剂量ＨＧＦ组与对照组相比，血清总蛋白和白蛋白恢复较快，显示ＨＧＦ能促进肝脏的蛋白合成，提示ＨＧＦ能影响肝脏脂代谢。

ＨＧＦ的在临床上主要用于治疗重型肝炎、肝硬化、慢性活动性肝炎以及暴发性肝衰竭等疾病［３１，３２］。ＨＧＦ对肝再生起作用的同时还对正常组

肝细胞生长因子（HGF）对肝再生的影响

杨怀滔１荣成２陈智芳３张晓２李可洲４

（１．成都医学院２００７级影像本科班２．成都医学院实验技术教研室

３．成都医学院２００７级临床本科班９班４．成都军区总医院肝胆外科）［摘要］肝细胞在正常情况下很少分裂，但在肝损伤后会表现出强大的再生能力。肝细胞生长因子（ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）是一个多效应生长因子，参与机体多种器官组织细胞的生长、再生和重塑等过程。但是它在肝再生中所起的作用尤为突出，现就其

做一综述。

［关键词］肝再生肝细胞生长因子

基金项目：本文系成都医学院“综合创新项目”（编号：ＣＸＳＹ２００９０４）。

作者简介：杨怀滔（１９８８．６－），汉族，０７级影像本科班，从事ＳＤ大鼠无创门静脉栓塞法对门静脉血管内皮细胞的影响及与肝再生的关系。通讯作者：荣成（１９８０．７－），汉族，助教，成都医学院实验技术教研室，科研秘书，主要从事ＳＤ大鼠离体心脏灌流的影响因素与ＳＤ大鼠无创门静脉栓塞法对门静脉血管内皮细胞的影响及与肝再生的关系。

４０７

——