大学教育-医学-内科-2019-5大课再 生 障 碍 性 贫 血-466

2. 骨髓穿刺：
多部位（不同平面）骨髓增生减低或重度减低；小粒空 虚，非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞 等）比例增高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞 均明显减少。
3. 骨髓活检（髂骨）：
全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和（或）非 造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。
骨髓
组织嗜碱细胞 骨髓涂片
M 200倍
骨髓病理切片
三、流式细胞术
流式细胞术检测骨髓CD34 + 细胞数量； 流式细胞术检测阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆 （CD55、CD59、Flaer）。
四、免疫相关指标检测
T细胞亚群（如CD4 + 、CD8 + 、Th1、Th2、Treg等）及 细胞因子（如IFN-γ、IL-4、IL-10等）、自身抗体和风湿抗 体、造血干细胞及大颗粒淋巴细胞白血病相关标志检测。
或其他免疫性疾病如SLE等。
5.纯白再障
与自身免疫有关，应用免疫抑制剂及切除胸腺瘤可能 有效。
6.AA-PNH综合征
继发性再障
有明确诱因 1. 各种电离辐射 2. 化学毒物如苯、化疗药物 3. 严重疾病晚期如败血症、肿瘤骨髓浸润等
再障的鉴别诊断
鉴别诊断
PNH MDS 自身抗体介导的全血细胞减少 AL 急性造血功能停滞 其他
再障为高。 3.骨髓象 （1）三系或两系减少，至少1个部位增生不良，如增生良好，
红系中常有晚幼红比例升高，巨核细胞明显减少； （2）骨髓小粒中非造血细胞增多。
特殊类型的再障
1. 先天性再障（Fanconi综合征）：
是常染色体隐性遗传的疾病，是遗传性干细胞异常 性疾病。多于10岁内发病，可合并多种畸形。
骨髓涂片
分叶核粒 杆状核 细胞 粒细胞
淋巴 中幼粒 细胞 细胞
晚幼粒 细胞
浆细胞
（二）骨髓活检：
至少取2 cm骨髓组织（髂骨）标本用以评估骨髓增生 程度、各系细胞比例、造血组织分布（有无灶性CD34 + 细胞 分布等）情况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。
再障的骨髓病理改变
1.红骨髓减少，脂肪髓（黄髓）增加。 2.造血细胞减少，非造血细胞如网状细胞、浆细胞、脂肪细 胞等增多。 3.急性型病变广泛，进展迅速。
我国原发性再障占67%。
再障病因
一、先天性（体质性、家族性）--罕见
1、范可尼贫血（FA） 2、先天性角化不良（DKC） 3、先天性纯红细胞再生障碍（DBA） 4、Shwachmann-Diamond综合征（SDS）
再障病因
二、获得性
（一）特发性/原发性（病因未明） （二）继发性 1、化学和物理因素 药源性 射线：各种电离辐射 工业毒物（苯、杀虫剂、芳香烃）
4.霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤
可表现为全血细胞减少、骨髓增生减低、骨髓涂片可见 局部淋巴瘤细胞浸润。
AA患者淋巴细胞显著增高，但系正常淋巴细胞，可通过 免疫分型和基因重排检测与淋巴瘤细胞进行区分。
其他如脾肿大等特征也可作为鉴别AA与淋巴瘤的依据。
5.原发性骨髓纤维化
原发性骨髓纤维化常伴随出现泪滴样异常红细胞、
7.神经性厌食或长期饥饿
可表现为全血细胞减少、骨髓增生减低、脂肪细胞和
再障的发病机制
2.造血微环境异常（土壤学说）
骨髓的基质细胞能释放造血因子支持和调节造血细胞 的生长与发育。
再障患者基质细胞分泌造血因子的能力明显减少，同 时存在骨髓造血微循环缺陷，导致造血骨髓减少，黄髓 （“脂肪化”）增多。 骨髓基质细胞受损的AA造血干细胞 移植不易成功。
再障的发病机制
3.免疫异常（虫子学说）
3.自身抗体介导的全血细胞减少
包括Evans综合征。可检测到外周成熟血细胞的自身抗 体或骨髓未成熟血细胞的自身抗体，患者可有全血细胞减少 并骨髓增生减低，但外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往 往不低甚或偏高。
骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”，Th1/Th2 降低（Th2细胞比例增高）、CD5+B细胞比例增高，血清IL-4 和IL-10水平增高，对糖皮质激素和（或）大剂量静脉滴注丙 种球蛋白的治疗反应较好。
幼稚红细胞、脾肿大。骨髓纤维化不合并脾肿大的患者则
提示有可能是继发于其他恶性肿瘤。
6.分枝杆菌感染
有时表现为全血细胞减少和骨髓增生减低，可见肉芽肿、
纤维化、骨髓坏死和嗜血征象。
结核分枝杆菌一般没有特征性肉芽肿。抗酸杆菌属于不典
型分枝杆菌感染，其常被泡沫样巨噬细胞吞噬。如果考虑结核
，应进行骨髓抗酸染色和培养。
NSAA高热比SAA少见，感染相 对易控制。
实验室检查--必需检测项目
一.血象--血常规
全血细胞减少，淋巴细胞比例相对增加（三少一 多）。
正细胞正色素性贫血，网织红低于正常，甚至为零； 白细胞总数及中性粒细胞绝对值减少，淋巴细胞相对增 加。
外周血涂片
分叶核粒细胞 淋巴细胞
分叶核粒细胞
淋巴细胞
淋巴细胞
1、骨髓造血细胞膜自身抗体检测； 2、端粒长度及端粒酶活性检测、端粒酶基因突变检测、体
细胞基因突变检测。
再障的诊断标准
1.血常规检查：
全血细胞（包括网织红细胞）减少，淋巴细胞比例增高。 至少符合以下三项中两项：HGB<100 g/L；PLT<50×10 9 /L；中性粒细胞绝对值（ANC）<1.5×10 9 /L。
心电图、肺功能、腹部超声、超声心动图及其他影像学检查 （如胸部X线或CT等），以评价其他原因导致的造血异常。
细胞遗传学：常规核型分析、荧光原位杂交［del （5q33）、 del （20q）等］以及遗传性疾病筛查（儿童或有家族史者推 荐做染色体断裂试验），胎儿血红蛋白检测。
AA可选检测项目
有条件的医院可开展以下项目：
→TNF 增多→ Fas/FasL介导骨髓CD34+细胞凋亡亢进→造
血衰竭
目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤
在原发性获得性AA发病机制中占主要地位，新近研究显示遗
传背景在AA发病及进展中也可能发挥一定作用，如端粒酶基
因突变，也有部分病例发现体细胞突变。
再障的临床表现
1.贫血：
NSAA的常见症状。表现为 头昏、疲倦、乏力、心悸、气 短和Βιβλιοθήκη Baidu鸣。查体可见皮肤、粘 膜苍白。
4. 除外检查： 必须除外先天性和其他获得性、继发性BMF。
重型AA诊断标准
1.临床表现：发病急，贫血呈进行性加重，常伴严重感染和/或 内脏出血。
2.血象：除Hb下降较快外，需具备以下之中2项： ANC<0.5×10 9 /L；网织红细胞绝对值<15×10 9 /L； PLT<20×10 9 /L。 （中性粒细胞绝对值<0.2 ×109/L为极重 型）
二.骨髓象
（一）多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。
多部位增生低下或重度低下（一片荒凉）。 表现为：脂肪滴较多，粒、红系及巨核细胞等有核细胞 明显减少，非造血细胞增多，巨核细胞少，常找不到，有 时干抽。
骨髓涂片分析
1.造血细胞增生程度； 2.粒、红、淋巴系细胞形态和阶段百分比； 3.巨核细胞数目和形态； 4.小粒造血细胞面积； 5.是否有异常细胞等。
1.CD4/CD8细胞比例减少，Th1:Th2型细胞比值增高， CD8+T抑 制细胞增高，CD25+T细胞、γδTCR+T细胞比例增高。
2.造血负调空因子增加：IFN-、TNF、IL-2升高
五、其他
肝、肾、甲状腺功能，其他生化，病毒学（包括肝炎病毒、 EBV、CMV等）及免疫固定电泳检查。
血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平。
SAA贫血呈进行性加重。
再障的临床表现
2.出血：
是SAA最常见的早期症状。常表 现为牙龈渗血、鼻出血或月经过多、 呕血、咯血、血尿，严重时可以出现 颅内出血，是AA患者常见致死原因之 一。
NSAA出血倾向较轻，以皮肤、 粘膜出血为主。
临床表现
3.感染与发热:
由于粒细胞缺乏，SAA感染常 常难以控制，患者体温明显升高， 可以合并多种细菌感染，也可合 并真菌等感染。
2. 肝炎后再障
多见于丙型、乙型肝炎病毒，病情凶险。
3.妊娠性再障
再障于妊娠时发生，产后或中止妊娠后大部分好转， 再次妊娠时可复发。
4.纯红再障
本病仅累及红细胞，约占再障的3%。 （1）先天性：于婴幼儿发病，可合并发育障碍、心衰、感染
等而死亡。 （2）获得性：见于青壮年女性，病因未明，半数可有胸腺瘤
2.低增生性MDS/AML
低增生性MDS具备如下特点：
粒系、巨 核系增生减低，外周血、骨髓涂片和骨髓活检中 存在幼稚细胞。
骨髓活检标本中，网状纤维、CD34 + 细胞增加以及较多的 残存造血面积提示为低增生性MDS而非AA。
若存在前体细胞异常定位（ALIP）则更加提示MDS。 红系病态造血在AA中非常常见，不能据此鉴别MDS和AA 。
3、免疫性、代谢性（胰腺炎、妊娠）
再障的发病机制
一、造血干祖细胞（种子）缺陷： 20世纪60年代
二、造血微环境（土壤）异常： 20世纪70年代
三、免疫（虫子）异常： 20世纪80年代
再障的发病机制
1. 造血干祖细胞缺陷（种子学说）
造血干(祖)细胞内在的缺陷包括量和质的异常。 再障患者CD34+细胞中的具有自我更新能力的细胞 （干细胞）及祖细胞明显减少或缺如，减少程度与病情相 关。AA造血干(祖)细胞集落形成能力显著降低。部分AA有 单克隆造血且可向PNH/MDS甚至白血病转化。
3.骨髓象 骨髓细胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，则
残存的造血细胞应<30%。 骨髓增生广泛重度减低，三系造血细胞明显减少。骨髓小
粒中非造血细胞及脂肪细胞明显增多。
非重型再障的诊断标准--
未达到重型标准的AA
1.发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。 2.血象： Hb下降较慢，Ret、WBC、中性粒细胞及PLT均较急性
第五章 再 生 障 碍 性 贫 血
Aplastic Anemia (AA)
中山大学附属第三医院血液科 中山大学血液病研究所
方志刚
再障概述
再生障碍性贫血（简称再障）,是一种可能由不同病因和机制 引起的骨髓造血功能衰竭症。通常指原发性。
临床主要表现为贫血、出血、感染，免疫抑制治疗有效。 实验室检查表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少。
血清抑制因子的存在，患者血浆可抑制正常骨髓的生长， 造血负调控因子如IFN-、TNF、IL-2等增多，造血细胞凋亡 增加。
抑制性淋巴细胞的存在， T淋巴细胞亚群失衡，抑制性T 淋巴细胞增多、NK细胞活力减低。
免疫异常
免疫耐受打破→ Th1/Th2失衡→ Th1增多→ T细胞分
泌的负调控因子IFN-γ和IL2分泌增多→CD8+T细胞增殖
再障概述
最初在1888年Ehrlich首先报道1例21岁女性患者。 在1904年Chauffand 提出再障的名称。 1934年Thompson明确本病以全血细胞减少为特征。 1976年Camitta制定了重型再障的诊断标准。
再障的分型
根据临床表现、血象、骨髓象将再障分为两型：
1. 重型再障（SAA） 2. 非重型再障（NSAA）或慢性型再障(CAA)
SAA又分为
1. 重型再障Ⅰ型（SAA-Ⅰ )，国内曾称急性型再障(AAA) 2. 重型再障Ⅱ型（ SAA- Ⅱ，由慢性型再障发展而来的重型再
障）。
再障流行病学
年发病率我国为7.4/100万人口，日本为14.7-24.0/100万人 口，欧美国家为4.7-13.7/100万人口 。亚洲发展中国家AA 发病率明显高于欧洲国家。可发生于各年龄组，老年人 发病率较高，男、女发病率无明显差异。
1.PNH相关（AA/PNH）
依据疾病及PNH向AA转化的阶段不同，患者的临床表现不 同。检测外周血红细胞和白细胞表面GPI（糖基磷脂酰基醇） 锚链蛋白可以鉴别。 1)相同点：
①全血细胞↓②可呈骨髓增生低下。③可无血红蛋白尿的发 作。 2)不同点： ①典型者有血红蛋白尿发作史。②溶血试验阳性：酸溶血试 验、蛇毒因子溶血试验、微量补体溶血敏感试验。③外周血 或骨髓可发现CD55、CD59的细胞减少或缺如，可与 AA鉴别。
临床上确认可引起再障的药物
1、抗惊厥药：乙内酰脲、苯妥英钠、乙琥胺 2、抗风湿药：保泰松、吲哚美辛、金盐、秋水仙碱 3、抗甲状腺药：甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶 4、其他：氯霉素、乙胺嘧啶、青霉胺、有机砷、苯巴比
妥
再障病因
2、感染
病毒：肝炎病毒、EB病毒、流感、微小病毒B19 其他：结核、登革热