乳腺癌病理ppt课件
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30
ER/PgR 受体状况与复发风险
Proportion disease-free
N+ and N– patients
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5 p < 0.001
0.4 5
ER/PgR– (n = 430)
ER+ and/or PgR+ (n = 778)
10
15
20
Years post-diagnosis
组织学： 冰冻活检 大标本检查 传统— 手术活检（Open biopsy） 新兴— Core Needle Biopsy Mammotone (Biopsy) 影象引导定位探察活检 导管内窥镜活检
.
3
.
4
乳腺病理检查项目
常规病理学检测: 生物学检测: ER,PGR,HER2,分级,增殖Ki
67,uPI / PAI-1,特殊组织学类型,Adjuvant-online 基因组检测: 用于判断原发乳腺癌转归; 用于 预测原发乳腺癌接受辅助化疗的获益
(n=5090)
NSABP B-31 (US)
(n=1960)
NCCTG N9831 (US)
(n=3046)
BCIRG 006 (global)
(n=3222)
• 4 Trials • >13,000 patients
.
44
多项研究一致证实赫赛汀 对HER2阳性乳腺癌的显著获益
EBC
MBC
新辅助 手
DCIS and tumor-free margins of < 2mm? Great discussion, no consensus!(43%, 48%, 10%)
(Morrow M, Wu S. The Breast 2009 (Suppl. 1) 18:1.2 (abstract S28)
14
3
B
A 细胞膜
A = HER2 DNA B = HER2 信使RNA C = HER2 受体蛋白
细胞核
2
1
4
1 = 基因拷贝数 2 = mRNA 转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细. 胞外受体功能域释放 36
1987著名杂志《科学》发表HER2对乳腺癌的意义
HER2
HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的 乳腺癌重要预后因子
.
23
2007 St Gallen 指南 乳腺癌术后危险度分级
低
G1 T≤2cm
ER/PR +
年龄≥35岁
LNHER2LVI无浸润
G2-3 LN-, HER2 +, ER/PR -
中
T>2cm 或
年龄<35岁 LVI 浸润 LN1-3且 HER2 -,
ER/PR +
R
R
I
高
LN 1-3 和 HER2 +, ER/PR -
Shall re-excision be compulsary in case of tumorcells in surgical margins:
Invasive breast cancer: 100% Yes, 0 No, 0 ? DCIS? 80% Yes, 18% No, 2% ? LCIS? 13% Yes, 82% No,5% ? Shall re-excision be compulsary in patients with
41
曲妥珠单抗辅助治疗
N9831/B-31 HERA FinHER
BCIRG AC-TH TCH
无病生存率
HR (95% CI)
P值
总生存率
HR (95% CI)
P值
0.48 (0.41~0.57) <0.00001 0.65 (0.51~0.84) 0.0007
0.54 (0.43~0.67) <0.0001 0.76 (0.47~1.23) <0.26
受体阴性预示内分泌治疗不能获益，但 化疗获益增加，受体阳性化疗反应率通 常较低
可作为预测预后的指标
.
29
乳腺癌激素受体的临床意义
1.指导内分泌治疗
受体状况 ER(+) PR(+)
2.反映化疗效果
ER(+) PR(-) ER(-) PR(+)
3.估计预后
ER(-) PR(-)
受体状况不明
.
有效率 65-70% 30-40% 40-50% <10% 20-35%
0.42 (0.21~0.83)
0.01 0.41 (0.16~1.08) 0.07
0.61 (0.48~0.86) 0.67 (0.54~0.83)
<0.0001 0.59 (0.42~0.85) 0.004 0.0003 0.66 (0.47~0.93) 0.017
.
42
2007 St Gallen 指南
属标记物 有密集钙化点者标本应作钼靶片，
证实钙化点完全切除
.
10
保乳手术与病理
切缘的评价方法 安全的切缘如何定义 如何提高切缘冰冻的准确性 切缘有不典型增生的处理 ……
.
11
.
12
保乳手术与切缘距离
手术切缘肿瘤细胞残留，与边缘阴性相比， 同侧乳房内肿瘤复发高2-3倍;阴性边缘局部 复发危险为2－8％，阳性边缘为0－22％。
乳腺癌综合治疗的病理学基础
.
1
病理报告的阅读
病理报告能够给我们提供什么信息？ 病理报告能够给我们提供多少信息？ 病理报告能够给我们提供准确到什么 程度的信息？ 乳腺癌的治疗多么依赖病理学依据？
.
2
乳腺病理检查标本
细胞学： 细针吸取细胞学（FNA） 乳头溢液细胞学 乳头刮片（Paget’s 病） 标本印片细胞学检查（协助冰冻） 乳腺导管内窥镜细胞学涂片
.
5
乳腺癌的规范化治疗
手术
综 化疗 合 放疗 治 内分泌治疗 疗 靶向治疗
……
准确可靠的
病理信息
.
6
手术与病理
术前穿刺的病理诊断 术前新辅助化疗后的病理 术中冰冻切片病理 保乳手术与病理 前哨淋巴结的病理诊断 ……
.
7
术前穿刺诊断的问题
Fine Needle Asperation Cytology Core Needle Biopsy Mammotone
低
G1 T≤2cm
ER/PR +
年龄≥35岁
LNHER2LVI无浸润
G2-3 LN-, HER2 +, ER/PR -
中
T>2cm 或
年龄<35岁 LVI 浸润 LN1-3且 HER2 -,
ER/PR +
R
R
I
高
LN 1-3 和 HER2 +, ER/PR -
I
S
或 LN≥4
S
K
K
ST. GALLEN 2007.
标准切缘阴性目前尚无明确定义。尚无高质量、 一致性的证据支持增加切缘距离可减少IBR。
对浸润性乳腺癌，染料标记的切缘阴性即可，对 导管内癌，切缘距离要求为2 mm，同时术后须钼 靶摄片证实钙化灶已被完全切除。
.
13
“Tumor-free Margins ”?
SG-Panel 2009 Considerations
扩增
基因扩增: >10 拷贝数 0.25 无基因扩增: <3拷贝数
临界值: 不包括
Log rank p<0.001
0
0
死亡时间 (月数)
Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413–428
.
39
HER2状态决定患者预后
二线及以上
Numerous Phase II studies
45
HER2检测的方法及临床对阳性的定义
OVEREXPRESSION (Protein)
AMPLIFICATION (DNA)
HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子
.
37
HER2阳性对生存期的影响 HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！
中位生存期
HER2 阳性
3年
HER2 阴性
6-7年
Slamon DJ et al. Science 1987;235:177. –82
38
HER2阳性无病生存期缩短
无病生存概率 累计生存率
可否冰冻， 对样本量的要求， 病理学低估病变的问题 ……
.
8
新辅助化疗的病理问题
术前诊断—要求明确，肯定，有把握 FNAC—100%把握 Core Needle Biopsy Mammotone
术后诊断—肿物微小或肿瘤消失 定位：临床+影象+病理：三结合
.
9
新辅助化疗与保乳手术
新辅助化疗前标记肿瘤范围 空芯针活检时可于肿瘤中央留置金
前哨淋巴结的病理诊断
术中冰冻是否准确可行 术后常规HE染色是否足够 是否需要常规进行连续切片 微小转移灶是否有意义 ……
.
15
.
16
.
17
.
18
.
19
.
20
.
21
辅助化疗 辅助放疗 辅助内分泌治疗 生物靶向治疗
术后辅助治疗
.
22
各种治疗指南对术后病理诊断的要求
ST. Gallen
乳腺癌初诊时需明确HER2 HER2阳性即做为高风险因子加以考虑
预后评估 - 预后差
疗效预测 – 从赫赛汀®的治疗中最大获益 – 芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺 – 蒽环类和紫杉类的疗效优于CMF
Goldhirsch et al 2005
.
43
全球四大赫赛汀辅助治疗临床试 验
HERA (ex-US)
NCCN
NCI（ASCO）
Histology Grading Size Margins Lymphovascular invasion
Lymph node metastasis Hormone receptors (ER,PR) Treatment targets (Her-2) Prognosis indices: P53,Ki-67 Other markers
细胞外配体结合区 (632 氨基酸)
跨膜区 (22氨基酸)
细胞内区 (580氨基酸) 具有酪氨酸激酶活性
.
34
HER2 受体跨膜二聚体的信号传导途径
生长因子
细胞膜
信号传导 至细胞核
接合部
酪氨酸激酶 活性部分
细胞浆
细胞核
癌基因活化细胞分裂
.
35
HER2阳性：过度表达/扩增
细胞质
正常
C
过度表达/扩增
.
26
放射治疗与病理信息
肿瘤大小 淋巴结转移数目 切缘情况 肿瘤是否侵犯胸肌筋膜
.
27
内分泌治疗与病理信息
Hormone receptors (ER,PR)
.
28
乳腺癌激素受体的临床意义
正确的ER、PR的测定能帮助筛选可能 对激素治疗收益的患者，同时也能识别 可能对激素治疗无效的患者
• Late recurrences (> 5 years) more frequent in ER+ and/or PgR+
tumors
Hortobagyi et al. Proc ASCO 2004;23:.23s(abstract 585)
31
EBCTCG 综述他莫昔芬辅助治疗
ER阳性或未明患者5年他莫昔芬治疗，15年疗效分析。10386例女性患者，20％ER未明，30％淋巴结阳性
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG).Lancet 2005. ; 365: 1687–1717
32
术后靶向治疗与病理
Treatment targets (Her-2)
.
33
HER2－人表皮生长因子受体2
细胞膜 细胞质
淋巴结阳性
淋巴结阴性
100
1.00
80 HER2 基因 <3 拷贝数 0.75
无扩增
60 HER2基因 ³ 3 拷贝数
40
20 对数秩检验 p=0.001
0
0
12
24 36
48
60 72
死亡时间 (月数)
Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936–42
0.50
I
S
或 LN≥4
S
K
K
ST. GALLEN 2007.
24
2007 St Gallen 指南涉及的病理信息
肿瘤分级G1/G2-3 肿瘤大小T≤2cm/T>2cm 淋巴结转移情况 LN-/LN1-3/LN≥4 ER/PR +/ HER2表达情况 LVI有无浸润
.
25
术后辅助化疗与病理信息
组织类型 分化分级 Size肿瘤大小 脉管侵犯 淋巴结转移情况 其他预后指标
0.3
HER2阳性患者风险曲线
累计复发、转移事件
0.2
HER2 阴性患者风险曲线
0.1
0
0
20
p=0.0001 Cumulative disease recurrence curves
最低风险曲线
40
60
80
月
Sun JM. Ca. ncer 2004;101:2516–22
100
40
HER2：乳腺癌危险因素的新定义
术
NOAH
辅助
HERA
复 一线 疾
发
病
进
HO648g
展
MDACC
NSABP-B31
M77001
NCCTG N9831
US Oncology
BCIRG 006
BCIRG 007
CHAT
TRAVIOTA
TAnDEM
EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer .
ER/PgR 受体状况与复发风险
Proportion disease-free
N+ and N– patients
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5 p < 0.001
0.4 5
ER/PgR– (n = 430)
ER+ and/or PgR+ (n = 778)
10
15
20
Years post-diagnosis
组织学： 冰冻活检 大标本检查 传统— 手术活检（Open biopsy） 新兴— Core Needle Biopsy Mammotone (Biopsy) 影象引导定位探察活检 导管内窥镜活检
.
3
.
4
乳腺病理检查项目
常规病理学检测: 生物学检测: ER,PGR,HER2,分级,增殖Ki
67,uPI / PAI-1,特殊组织学类型,Adjuvant-online 基因组检测: 用于判断原发乳腺癌转归; 用于 预测原发乳腺癌接受辅助化疗的获益
(n=5090)
NSABP B-31 (US)
(n=1960)
NCCTG N9831 (US)
(n=3046)
BCIRG 006 (global)
(n=3222)
• 4 Trials • >13,000 patients
.
44
多项研究一致证实赫赛汀 对HER2阳性乳腺癌的显著获益
EBC
MBC
新辅助 手
DCIS and tumor-free margins of < 2mm? Great discussion, no consensus!(43%, 48%, 10%)
(Morrow M, Wu S. The Breast 2009 (Suppl. 1) 18:1.2 (abstract S28)
14
3
B
A 细胞膜
A = HER2 DNA B = HER2 信使RNA C = HER2 受体蛋白
细胞核
2
1
4
1 = 基因拷贝数 2 = mRNA 转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细. 胞外受体功能域释放 36
1987著名杂志《科学》发表HER2对乳腺癌的意义
HER2
HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的 乳腺癌重要预后因子
.
23
2007 St Gallen 指南 乳腺癌术后危险度分级
低
G1 T≤2cm
ER/PR +
年龄≥35岁
LNHER2LVI无浸润
G2-3 LN-, HER2 +, ER/PR -
中
T>2cm 或
年龄<35岁 LVI 浸润 LN1-3且 HER2 -,
ER/PR +
R
R
I
高
LN 1-3 和 HER2 +, ER/PR -
Shall re-excision be compulsary in case of tumorcells in surgical margins:
Invasive breast cancer: 100% Yes, 0 No, 0 ? DCIS? 80% Yes, 18% No, 2% ? LCIS? 13% Yes, 82% No,5% ? Shall re-excision be compulsary in patients with
41
曲妥珠单抗辅助治疗
N9831/B-31 HERA FinHER
BCIRG AC-TH TCH
无病生存率
HR (95% CI)
P值
总生存率
HR (95% CI)
P值
0.48 (0.41~0.57) <0.00001 0.65 (0.51~0.84) 0.0007
0.54 (0.43~0.67) <0.0001 0.76 (0.47~1.23) <0.26
受体阴性预示内分泌治疗不能获益，但 化疗获益增加，受体阳性化疗反应率通 常较低
可作为预测预后的指标
.
29
乳腺癌激素受体的临床意义
1.指导内分泌治疗
受体状况 ER(+) PR(+)
2.反映化疗效果
ER(+) PR(-) ER(-) PR(+)
3.估计预后
ER(-) PR(-)
受体状况不明
.
有效率 65-70% 30-40% 40-50% <10% 20-35%
0.42 (0.21~0.83)
0.01 0.41 (0.16~1.08) 0.07
0.61 (0.48~0.86) 0.67 (0.54~0.83)
<0.0001 0.59 (0.42~0.85) 0.004 0.0003 0.66 (0.47~0.93) 0.017
.
42
2007 St Gallen 指南
属标记物 有密集钙化点者标本应作钼靶片，
证实钙化点完全切除
.
10
保乳手术与病理
切缘的评价方法 安全的切缘如何定义 如何提高切缘冰冻的准确性 切缘有不典型增生的处理 ……
.
11
.
12
保乳手术与切缘距离
手术切缘肿瘤细胞残留，与边缘阴性相比， 同侧乳房内肿瘤复发高2-3倍;阴性边缘局部 复发危险为2－8％，阳性边缘为0－22％。
乳腺癌综合治疗的病理学基础
.
1
病理报告的阅读
病理报告能够给我们提供什么信息？ 病理报告能够给我们提供多少信息？ 病理报告能够给我们提供准确到什么 程度的信息？ 乳腺癌的治疗多么依赖病理学依据？
.
2
乳腺病理检查标本
细胞学： 细针吸取细胞学（FNA） 乳头溢液细胞学 乳头刮片（Paget’s 病） 标本印片细胞学检查（协助冰冻） 乳腺导管内窥镜细胞学涂片
.
5
乳腺癌的规范化治疗
手术
综 化疗 合 放疗 治 内分泌治疗 疗 靶向治疗
……
准确可靠的
病理信息
.
6
手术与病理
术前穿刺的病理诊断 术前新辅助化疗后的病理 术中冰冻切片病理 保乳手术与病理 前哨淋巴结的病理诊断 ……
.
7
术前穿刺诊断的问题
Fine Needle Asperation Cytology Core Needle Biopsy Mammotone
低
G1 T≤2cm
ER/PR +
年龄≥35岁
LNHER2LVI无浸润
G2-3 LN-, HER2 +, ER/PR -
中
T>2cm 或
年龄<35岁 LVI 浸润 LN1-3且 HER2 -,
ER/PR +
R
R
I
高
LN 1-3 和 HER2 +, ER/PR -
I
S
或 LN≥4
S
K
K
ST. GALLEN 2007.
标准切缘阴性目前尚无明确定义。尚无高质量、 一致性的证据支持增加切缘距离可减少IBR。
对浸润性乳腺癌，染料标记的切缘阴性即可，对 导管内癌，切缘距离要求为2 mm，同时术后须钼 靶摄片证实钙化灶已被完全切除。
.
13
“Tumor-free Margins ”?
SG-Panel 2009 Considerations
扩增
基因扩增: >10 拷贝数 0.25 无基因扩增: <3拷贝数
临界值: 不包括
Log rank p<0.001
0
0
死亡时间 (月数)
Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413–428
.
39
HER2状态决定患者预后
二线及以上
Numerous Phase II studies
45
HER2检测的方法及临床对阳性的定义
OVEREXPRESSION (Protein)
AMPLIFICATION (DNA)
HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子
.
37
HER2阳性对生存期的影响 HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！
中位生存期
HER2 阳性
3年
HER2 阴性
6-7年
Slamon DJ et al. Science 1987;235:177. –82
38
HER2阳性无病生存期缩短
无病生存概率 累计生存率
可否冰冻， 对样本量的要求， 病理学低估病变的问题 ……
.
8
新辅助化疗的病理问题
术前诊断—要求明确，肯定，有把握 FNAC—100%把握 Core Needle Biopsy Mammotone
术后诊断—肿物微小或肿瘤消失 定位：临床+影象+病理：三结合
.
9
新辅助化疗与保乳手术
新辅助化疗前标记肿瘤范围 空芯针活检时可于肿瘤中央留置金
前哨淋巴结的病理诊断
术中冰冻是否准确可行 术后常规HE染色是否足够 是否需要常规进行连续切片 微小转移灶是否有意义 ……
.
15
.
16
.
17
.
18
.
19
.
20
.
21
辅助化疗 辅助放疗 辅助内分泌治疗 生物靶向治疗
术后辅助治疗
.
22
各种治疗指南对术后病理诊断的要求
ST. Gallen
乳腺癌初诊时需明确HER2 HER2阳性即做为高风险因子加以考虑
预后评估 - 预后差
疗效预测 – 从赫赛汀®的治疗中最大获益 – 芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺 – 蒽环类和紫杉类的疗效优于CMF
Goldhirsch et al 2005
.
43
全球四大赫赛汀辅助治疗临床试 验
HERA (ex-US)
NCCN
NCI（ASCO）
Histology Grading Size Margins Lymphovascular invasion
Lymph node metastasis Hormone receptors (ER,PR) Treatment targets (Her-2) Prognosis indices: P53,Ki-67 Other markers
细胞外配体结合区 (632 氨基酸)
跨膜区 (22氨基酸)
细胞内区 (580氨基酸) 具有酪氨酸激酶活性
.
34
HER2 受体跨膜二聚体的信号传导途径
生长因子
细胞膜
信号传导 至细胞核
接合部
酪氨酸激酶 活性部分
细胞浆
细胞核
癌基因活化细胞分裂
.
35
HER2阳性：过度表达/扩增
细胞质
正常
C
过度表达/扩增
.
26
放射治疗与病理信息
肿瘤大小 淋巴结转移数目 切缘情况 肿瘤是否侵犯胸肌筋膜
.
27
内分泌治疗与病理信息
Hormone receptors (ER,PR)
.
28
乳腺癌激素受体的临床意义
正确的ER、PR的测定能帮助筛选可能 对激素治疗收益的患者，同时也能识别 可能对激素治疗无效的患者
• Late recurrences (> 5 years) more frequent in ER+ and/or PgR+
tumors
Hortobagyi et al. Proc ASCO 2004;23:.23s(abstract 585)
31
EBCTCG 综述他莫昔芬辅助治疗
ER阳性或未明患者5年他莫昔芬治疗，15年疗效分析。10386例女性患者，20％ER未明，30％淋巴结阳性
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG).Lancet 2005. ; 365: 1687–1717
32
术后靶向治疗与病理
Treatment targets (Her-2)
.
33
HER2－人表皮生长因子受体2
细胞膜 细胞质
淋巴结阳性
淋巴结阴性
100
1.00
80 HER2 基因 <3 拷贝数 0.75
无扩增
60 HER2基因 ³ 3 拷贝数
40
20 对数秩检验 p=0.001
0
0
12
24 36
48
60 72
死亡时间 (月数)
Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936–42
0.50
I
S
或 LN≥4
S
K
K
ST. GALLEN 2007.
24
2007 St Gallen 指南涉及的病理信息
肿瘤分级G1/G2-3 肿瘤大小T≤2cm/T>2cm 淋巴结转移情况 LN-/LN1-3/LN≥4 ER/PR +/ HER2表达情况 LVI有无浸润
.
25
术后辅助化疗与病理信息
组织类型 分化分级 Size肿瘤大小 脉管侵犯 淋巴结转移情况 其他预后指标
0.3
HER2阳性患者风险曲线
累计复发、转移事件
0.2
HER2 阴性患者风险曲线
0.1
0
0
20
p=0.0001 Cumulative disease recurrence curves
最低风险曲线
40
60
80
月
Sun JM. Ca. ncer 2004;101:2516–22
100
40
HER2：乳腺癌危险因素的新定义
术
NOAH
辅助
HERA
复 一线 疾
发
病
进
HO648g
展
MDACC
NSABP-B31
M77001
NCCTG N9831
US Oncology
BCIRG 006
BCIRG 007
CHAT
TRAVIOTA
TAnDEM
EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer .