第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药

第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
（一）名词解释
1．奥美拉唑循环（Omelazole Cycle）
答：指奥美拉唑在口服吸收后，并不能直接产生质子泵的抑制作用，须经复杂的代谢转化生成活性形式后，才发挥抑制胃酸分泌的作用。

奥美拉唑为一前体药物，口服后在十二指肠吸收，因其具有弱碱性，可选择性得聚集在胃壁细胞的酸性环境中。

进入胃壁细胞后，在氢离子的催化下，发生斯迈尔斯重排形成“螺环形式”，再进一步依次转化成“次磺酸活性形式”、“次磺酰胺活性形式”。

研究发现，次磺酰胺活性形式是奥美拉唑的活性代谢物，它可与H+/K+-ATP酶的巯基相结合并形成二硫键的共价键即酶-抑制剂复合物，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制胃酸分泌的作用。

此复合物在产生长时间的抑制胃酸分泌的作用后，可被体内的谷胱甘肽等含巯基的化合物所复活，经再一次的斯迈尔斯重排形成硫醚化合物，再经肝脏的氧化代谢重新转化成奥美拉唑，继续发挥质子泵的抑制作用。

2．H2受体拮抗剂（H2-Receptor Antagonist）
答：指具有阻断组胺分子与受体亲和，从而防止组胺对受体的激动效应，并能产生抗过敏作用的药物。

例如，西咪替丁、雷尼替丁等。

3．质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor）
答：又称作H+/K+-ATP酶抑制剂。

具体指能够与该酶发生不可逆的共价键结合，抑制H+/K+-ATP酶催化下的ATP水解，并使H+离子输出受阻，产生胃酸分泌抑制作用的药物。

（二）问答题
1．在非镇静性的H1受体拮抗剂中，哪个属于三环类的代表性药物？写出其中英文名称、结构式，并写出其活性代谢物的中英文名称、结构式及生物学特点。

答：在非镇静性的H1受体拮抗剂中，属于三环类的代表性药物是氯雷他定，它的英文名称、结构式及活性代谢物的中英文名称、结构式如下：
地氯雷他定（Desloratadine）生物学特点是对H1受体的选择性更强，毒副作用更轻。

2．依据经典H1受体拮抗剂的构效关系，简要说明手性中心对活性的影响。

答：在经典H1受体拮抗剂的分子结构中，可在苄位或叔氨基的α位形成手性中心。

当手性中心位于苄位时，两对映异构体之间活性大小差异明显，一般S-体的活性大于R-体。

当手性中心位于叔氨基的α位时，两对映异构体之间活性大小基本相等。

3．简述H2受体拮抗剂的发现和结构改造过程。

答：由组胺出发，首先将伯氨基改变成胍基，发现其在小剂量时有组胺H2受体的激动作用，大剂量时则有拮抗作用；后将胍基改变成异硫脲基，激动作用有所减小，拮抗作用有所增强；在认识到组胺在生理pH条件下NH2可得到氢质子形成H3N+即离子化，为此欲制得H2受体拮抗剂应降低氮原子的电子云密度，为此延长侧链至3碳，以减少咪唑环对末端氮原子的给电子能力，得到化合物仍有一定的激动作用；当将3碳链末端的胍基改变成甲基硫脲后，侧链末端已不呈碱性，虽拮抗作用较弱，但已无激动作用；再延长侧链至4碳，得到布立马胺，可选择性地作用于H2受体，曾用于临床，但口服无效；当用氰胍基代替甲基硫脲基时，获得西咪替丁，从而找到了临床有效、毒副作用较小、选择性的H2受体拮抗剂。

4．简述质子泵抑制剂的发现和结构改造过程。

答：早在1972年，在筛选抗病毒药时，发现吡啶硫代乙酰胺（1）具有抑制胃酸分泌的作用，但存在肝脏毒性。

依据以往药物结构改造的经验，推测毒性的产生与硫代甲酰氨基有关。

后制得化合物（2），仍保持抑制胃酸分泌的作用；后将（2）的硫醚氧化成亚砜，同时在咪唑环上并合苯环得到替莫拉唑（3），抑制胃酸分泌的作用明显加强，但存在抑制甲状腺对碘摄取的副作用；在对（3）的吡啶环和苯并咪唑环引入不同取代基的结构改造过程中，于1977年首先得到了吡考拉唑（4），抑制甲状腺对碘摄取的副作用已经消失；在吡考拉唑等化合物的基础上，经进一步结构改造得到奥美拉唑。