氯吡格雷的代谢途径NEJM2009

氯吡格雷的代谢 途径
氯吡格雷是药物前体，只有通过CYP450同功酶CYP2C19等代谢水 解成有活性的硫醇衍生物，从而抑制血小板聚集。因此，CYP2C19
的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用
2021/5/10 NEJM 2009;360:363-75 Pariet
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CYP2C19:PPI与氯吡格雷共同代谢途径
ADP诱导的血小板聚集(AU*min)
350
300
250
220
200
150
100
50
n=732
0
Control
295.50 *
226
209
n=162
奥美拉埃索美拉唑
*与对照组相比P<0.05
Thromb Haemost 2009; 101:714-719
CYP2C19 PM削弱氯吡格雷的活化
Ho PM et al. JAMA 2009;301:937-944
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PPI与氯吡格雷联合应用风险：事件初始
2009年1月28日，《加拿大医学会杂志》在线发表了 一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗 危险（n=13,636）。
该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑） ，lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷 贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复 发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2 受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用。
在接受氯吡格雷治疗的人群中，携带功能降低的CYP2C19等位 基因者的活性代谢产物水平显著降低，血小板抑制作用显著减小，
并且主要不良心血管事件发生率较高。
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MEDCO研究： PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应
MACE rates by PPI
PPI
MACE rate (%)
Hazard ratio
ACCF/ACG/AHA 2008 专家共识
抗血小板治疗的适应症
评估消化道出血风险
推荐急性心梗后进行抗血小板治疗的患者同时服用PPI
检测Hp, 如阳 性则给与治疗
溃疡并发症病史 溃疡疾病史（非出血性）
胃肠道出血 双重抗血小板治疗
联合抗凝治疗
缓解患者胃灼热等消化道不适，预防抗血小板治疗可能引起的消化
肝脏主要代谢酶：
细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)
细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷 与PPI的共同代谢途径，
PPI可竞争性抑制 CYP2C19活性
降低活性氯吡格雷血药 浓度
ADP receptor (P2RY12)
降低血小板聚集抑制率
缺血性事件率可能上升
不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响
中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607·610
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抗血小板治疗与消化道损伤
对既往无溃疡的患者
阿司匹林： 局部损伤+全身损伤，
促进溃疡形成
对已存在溃疡的患者
阿司匹林
肯定延缓愈合
直接刺激消化道粘膜
破坏胃黏膜的疏水保护屏障
抑制环氧酶，减少前列腺素 的合成，从而减少胃黏膜血 流量，不利于胃黏膜修复
PPI降低氯吡格雷的益处？
2008年10月，美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学基金 会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）联合发表共识意见 ，推荐急性心梗后服用阿司匹林的患者同时服用PPI，实 际上其中许多患者也会同时服用氯吡格雷 。
根据上述研究结果，FDA在今年1月建议，当患者服用氯吡 格雷时，临床医师应重新评价应用PPI的必要性。
PPI在防治抗血小板药物消化道损害中的 地位：争论尚未平息
刘健 北京大学人民医院心脏中心
抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识
大量循证医学证据显示了抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处。 目前小剂量阿司匹林(75～325 mg)广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、脑血 管疾病和外周动脉疾病的治疗 对急性冠状动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者更加强调双重抗血小板 治疗(阿司匹林+氯吡格雷)的重要性。
中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607·610
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抗血小板药物是一柄“双刃剑”
阿司匹林通过抑制环氧化酶（cox)，一方面能抑制血小板活化和血栓形 成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，极严重时可致患 者死亡
其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，联合用药时损伤更 为严重。
氯吡格雷较少损伤
氯吡格雷
…可能延缓愈合
抑制血小板聚集，可能抑 制内皮生长因子，影响溃 疡的愈合
PPI与氯吡格雷联合应用风险：事件初始
急性冠脉综合征患者在合并使用波立维和PPI的 不良转归风险
结论：急性冠脉综合征（ACS）患者在接受氯吡格雷抗血 小板的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。
道出血风险。
1项以上的危险因素 年龄》65岁
使用糖皮质激素 消化不良或
胃食管反流症状
Circulation 2008;118;1894-1909
2021/5/10
Pariet
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氯吡格雷的作用机制
氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP（二磷酸腺苷）受体发挥抗血小板作 用
CMAJ 2006;174:1715–1722 9
2009年1月FDA早期通报推荐: 继续使用波立维,谨慎评估PPI的使用
波立维
在取得进一步信息之前，FDA推荐如下： 鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续 处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。 对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，医务人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包 括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。 接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑）， 应向其卫生保健人员咨询。
p
奥美拉唑
25.1
1.39
<0.0001
埃索美拉唑
24.9
1.57
<0.0001
泮托拉唑
29.2
1.61
<0.0001
兰索拉唑
24.3
1.39
<0.0004
Erick J Stanek，(SCAI) 2009 Scientific Sessions.
奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效?
氯吡格雷为一前体药物，须经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷有 15%主要经CYP2C19代谢为有活性的产物,才能发挥抗血小板作用,这说明该药在较低浓度即可发挥拮 抗血小板的作用,也就意谓着血药浓度的微小变化(增高或降低)就能影响其疗效的强弱。