终抗炎保肝在肝炎肝硬化治疗中的地位

肝癌累积风险 肝硬化累积风险
年龄
年龄
研究一项以社区为基础的前瞻性队列，1991-1992年间，对台湾7个乡镇的23820HBV学员进行研究，对HBV进展 的风险预测因子进行评价
17
Chen CJ, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26(4):628-638.
APAP/毒素/药物 酒精
缺血/再灌注
肝脏 肝细胞
肝细胞
枯否细胞
热损伤
损伤的肝细胞
饱和游离脂肪酸酰胺
DAMPS
肝星状细胞
脂肪组织
病毒
LPS 微生物产物
肝窦内皮细胞
肠道
LPS 微生物产物
PAMPt病原相关分子模式;
DAMP,损伤相关分子模式
4
Szabo G, et al. J Hepatol.2012; 57(3)642-54.
抗炎保肝在肝炎、肝硬化治疗中的地位
主要内容
1 肝脏炎症是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基础 抗炎保肝药在肝炎肝硬化治疗中的地位及重要性 肝硬化患者抗炎类保肝的药物治疗
肝脏炎症是各型慢性肝炎及肝硬化共同病理基础
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1 随着炎症加重，肝脏疾病最终可进展为肝硬化和肝癌2
要的 及时把握抗炎保肝用药时机 长期抗炎保肝治疗可以降低肝硬化、肝癌的发生，延缓纤维
化的进展
27
主要内容
肝脏炎症是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基础 抗炎保肝药在肝炎肝硬化治疗中的地位及重要性 3 肝硬化患者抗炎类保肝的药物治疗
对97例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者随机分为3组，观察拉米夫定联合阿德福韦对失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效
21
姜宏伟, 等. 中华医院感染学杂志. 2013; 23(4):902-903.
%
炎症是肝硬化产生的主要原因， 有必要进行抗炎保肝
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1，随着炎症加重， 肝脏疾病最终可进展为肝硬化2，在肝硬化的治疗中行抗炎保肝，能阻断病情进一步 进展，保护肝细胞
5
Wu GC, et al. HBPD Int. 2003; 2:566-570.
药物性肝损伤易进展为肝硬化、肝癌， 且预后不佳
延展为慢性，表现为长 期肝功能异常、肝硬化 和肝癌，甚至死亡1,2 3%~10%
急性药物性肝损伤
Björnsson E, et al. J Hepatol. 2009; 50(3):511-7.
5年发生率12-25%
肝纤维化
肝硬化
正常肝脏
肝癌
1. 王宇明. 中华肝脏病杂志. 2011; 19(1):76-77. 2. Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol. 2003; 39(s1):s3-25.
肝衰竭
3
肝脏炎症发生机制
炎症小体活化：是肝脏炎症发生的共同通路
23
王宇明. 中华肝脏病杂志. 2011; 19(1):76-77.
及时把握抗炎时机
对因治疗
对症治疗
抗肝纤维化抗 肝硬化治疗
抗癌治疗 肝脏移植
抗病毒
戒酒 停药 改变生活习惯 加强运动
病毒性肝炎
酒精性肝炎 药物性肝炎 非酒精性脂肪肝
自身免疫性肝炎 代谢性疾病等
细胞异常增生
基质增加 炎症反应
肝
wk.baidu.com
肝细胞膜的损伤 细
寄生虫 酒精ASH
HBV,HCV 感染
自身免疫性攻击
加密基因 药物毒性
肝细胞受损
酒精性 脂肪肝
静脉回 流受阻
胆汁淤积 代谢性疾病
介质
HSC活化
MFB-pool增值
肝星状细胞
肌成纤维细胞
单核细胞 骨髓纤维细胞
细胞募集
肝硬化机制3
胶原↑ 弹性↑
肝纤维化
肝硬化
糖蛋白↑
蛋白聚糖↑
透明质酸↑
原发性肝 细胞肝癌
ALT高于2ULN肝组织学炎性病变程度？
有研究表明，ALT高于2ULN患者中有68.3% ，其肝组织学存在明 显炎症表现
将HBeAg阳性和阴性的两种ALT轻度升高的CHB患者120例，按不同HBV DNA水平分组，再以ALT正常值上限的二 倍（80U/L）分为ALT≥80U/L和ALT＜80U/L两组进行肝组织学研究,探讨ALT轻度升高的慢性乙型肝炎（CHB）患者 ALT正常值上限二倍上下的肝脏组织学改变有无差异
脂质代谢紊乱
胞
能量代谢紊乱
坏
自由基引起损伤 死
肝纤 维化
肝硬化
肝细胞癌 肝功能衰竭
抗炎保肝
24
肝癌发生率(%)
长期抗炎保肝可以降低肝硬化和肝癌的发生， 延缓肝硬化和肝癌发生
研究显示，采用长期抗炎保肝治疗有效降低肝硬化和肝癌进展
SNMC(+) SNMC(－)
年
在长期采用复方甘草酸苷治疗的178名患者中，与100名患者的对照组相比，肝硬化发生率频繁减少(28vs40%，在 13年的时候 ， P < 0.002)。长期使用甘草酸最显著的优点是减少肝癌发生率
形、坏死等病理改变
13
主要内容
肝脏炎症是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基础 2 抗炎保肝药在肝炎肝硬化治疗中的地位及重要性
肝硬化患者抗炎类保肝的药物治疗
什么是判定肝脏存在炎症的标准？
肝脏炎症的明确诊断依赖于血清生化和组织学检查的组合，实验室检查常 被用于临床预测肝炎活动
研究显示与肝脏炎症有较好相关性的血清生化标志物主要包括：
肝癌
7
肝硬化发展的三部曲
3个相互 联系的病 理过程
8
肝组织病理损伤 — 炎细胞浸润
大量淋巴细胞浸润 9
肝组织病理损伤 — 细胞变性
气球样变
毛玻璃样变性 嗜酸性变
10
肝组织病理损伤 — 细胞坏死
点状坏死
碎片状坏死
桥接坏死
大片状坏死
11
肝组织病理损伤 — 假小叶形成
12
小结
肝脏炎症是各型慢性肝炎肝硬化的共同病理基础 各型慢性肝炎进展为肝硬化、肝癌比例高，预后不佳 肝脏炎症进展为肝硬化主要包括：炎症细胞浸润、变
慢性肝炎患者进展为肝硬化和肝癌的 发生率、预后？
长期随访显示，CHB患者进展为肝硬化和肝癌的比例分别为12%和6.56%， 死亡率为10.93%
%
*
22/183 0/247
*:P<0.005
*
12/183 0/247
*
20/183 6/247
1982年-1993年重庆医科大学收治183例慢性乙型肝炎接受抗病毒治疗，对照组247例HBsAg阴性，随访时间02 年-18年，检查包括 肝功能，凝血酶原时间，体征等
6
Björnsson E, et al. Hepatology. 2005; 42(2):481-9.
脂肪肝易进展为肝硬化、肝癌，且预后不佳
有研究显示，脂肪肝继续进展，最终会有约 20%发展成为肝硬化，部分甚 至发展至肝癌，并且脂肪肝30%~40%会死于肝脏相关疾病，预后不佳
脂肪肝
肝硬化
死亡
Neuschwander-Tetri BA. Am J Med Sci. 2005; 330(6):326-35.
＞40 40~60U/L 41 15(36.6) 13(31.7) 13(31.7) 26(63.4) 15(36.6) 10(24.4) 16(39.0) 26(63.4) 岁 60~80U/L 51 13(25.5) 11(21.6) 27(52.9) 38(74.5) 8(15.7) 12(23.5) 31(60.8) 43(84.3)
1.Sinn DH, et al.World J Gastroenterol. 2013; 19(14): 2256-2261.
16
2.Ghany MG, et al. GASTROENTEROLOGY. 2003; 124:97–104.
ALT越高，肝癌、肝硬化的风险越高
ALT水平与肝硬化、肝癌发生率相关, ALT越高，肝癌、肝硬化的风 险越高
25
Kumada H. Oncology. 2002; 62 Suppl 1:94-100.
长期抗炎保肝可逆转肝硬化
患者：36岁，女性，无症状丙肝5年， 干扰素治疗无反应，腹腔镜显示肝硬化 HCV RNA+，AST/ALT 288/372 IU/L)
治疗：甘草酸60 ml，3次/周 ，治疗2年 结果： ✓ 腹腔镜检查显示慢性肝炎 ✓ IU/LHCV RNA 降低为3.2 kcopies/ml
AST/ALT 30/39 IU/L
26
Watanabe M, et al.Am J Gastroenterol. 2001; 96(6):1947-1949.
小结
ALT水平常作为评价肝脏炎症的主要指标，高ALT水平患者的 预后较差；肝活检仍为判断肝脏炎症的金标准
肝脏炎症越严重，出现疾病进展的患者比例越高 临床抗病毒治疗并不能延缓炎症进展，抗炎保肝治疗是有必
年龄
ALT
例 数
G1
炎症分级(G)
G2
G3-4
≥G2
纤维化分期(S)
S1
S2
S3-4
≥S2
＜40 40~60U/L 61 32(52.5) 15(24.6) 14(22.9) 29(47.5) 26(42.6) 23(37.7) 12(19.7) 35(57.4) 岁 60~80U/L 63 36(57.1) 17(27.0) 10(15.9) 27(42.9) 33(52.4) 16(25.4) 14(22.2) 30(47.6)
18
Zhuang L, et al. J Clini Hepatol. 2011; 27(12)1278-1284.
ALT轻度升高的慢性肝病患者的炎症、 纤维化是如何？
研究显示，在年龄大于40岁、ALT>60IU/L的患者肝组织病变也处
于活动期，仍有炎症存在≥G274.5%及≥S284.3%
不同年龄及ALT水平CHB患者肝组织病理学改变(％)的比 较
一项研究显示，228例ALT正常或 ≤60IU/L患者METAVIR结果显示≥G276.5%及≥S294.3%，
炎症、纤维化明显
患者基线特征
类型
所有患者(N=227)
年龄（平均，岁）
44.7±12.9（17-75）
性别（男/女）
134/93
病因 HBV HCV
156(68.7%) 71(31.2%)
对2005-2009年间4个中心的227名HBV、HCV患者，进行肝活检，研究ALT正常或轻度升高的慢性肝病患者炎症情况
20
Chenong JY, et al.Liver Int. 2011; 31(9)1352-1358.
肝硬化患者抗病毒治疗后，ALT复常率及 转阴率并不理想
研究显示，肝硬化患者经过抗病毒治疗后，患者的ALT复常率及 HBV-DNA转阴率并不太理想
1.王宇明. 中华肝脏病杂志. 2011; 19(1):76-77
2.Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol. 2003;39(s1):s3-25
22
3.Gressner OA, et al. Comp Hepatol. 2007;6:7
肝炎重症化后，抗炎保肝的地位尤为重要
谷丙转氨酶 ALT
PⅢNP
Ⅲ型前胶原 氨基端前肽
AST 谷草转氨酶
谷氨酰转肽酶
GGT
透明质酸 HA
15
Chenong jy, et al. Liver Int. 2011; 31(9):1352-1358.
ALT是肝脏炎症、肝纤维化进展的重要标志
ALT越高，肝炎疾病进展的发生率就越高1 • 肝纤维化进展主要发生在ALT升高的患者2
AST(U/L)
32.67±10.13
ALT(U/L)
34.97±13.01
GGT(U/L)
41.05±39.70
炎症分级 G1 G2 G3 G4
53(23.3%) 118(51.9%) 48(21.1%) 8(3.5%)
纤维化分期 F0 F1 F2 F3 F4
13(5.7%) 59(26.0%) 56(24.7%) 46(20.3%) 53(23.3%)
选择216例ALT轻度升高的慢性乙型肝炎患者及83例慢性HBV携带者，进行肝活检，分析肝脏炎症分级(G)及纤维 化分期(s)与ALT及年龄的关系
19
Dai XF, et al. J Clin Hepatol. 2012; 15(3):229-231.
ALT正常或轻度升高的慢性肝病患者的炎症、 纤维化程度？
累计发病率% 平均肝纤维化进展评分(年)
升值高于正常(> 41 IU/L)
仍在“正常高值” 仍在“正常低值”
随访时间(yr)
n=16
n=33
n=47
n=22
初步肝活检ALT(升高倍数)
1:对232 ALT正常（<40 IU / L）的慢性丙型肝炎患者进星分析
2:1980年-2000年收治符合标准的123例慢性丙型肝炎患者， 在4-212个月(平均44个月)内经历2次肝活检，进行不干预治疗， 肝脏组织学评估和预测纤维化进展速率