B-内酰胺类抗生素

Cmax /MIC AUC0-24hr /MIC
氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑 类、两性霉素B、酮内酯类、达
杀菌效果取决于峰 托霉素
浓度
.
15
-内酰胺抗生素共性-时间依赖性
Concentration
血药浓度超过MIC维持时间 给药间隔时间
T>MIC
0
Time (hours)
.
MIC
16
时间依赖性抗菌药物%T﹥MIC的临界值
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2
-内酰胺抗生素分类
.
3
38.48％
2005-2012年全球畅销药500强中各类别抗菌药市场份额
我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类 抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当于美国的2倍。
-内酰胺抗生素滥用中占有主导地位。
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4
主要内容
总论
内酰胺类作用机制 耐药性与耐药机制 PK/PD研究 过敏与交叉过敏
细菌内靶位结构的改变
PBPs数量、分子量改变
改变通道蛋白 性质和数量
细胞膜通透性的改变
细菌耐药的主要机制
外排作用
钝化酶
旁路作用
水解酶
β-内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶等）
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灭活酶
10
抗菌药物诱导的MDR 、PDR
三代 头孢
四代 头孢
碳青 霉烯 类
.
11
使用抗菌药物较未使用患者的MRSA检出率显著增加。
分论
青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类
头霉素类 碳青霉烯类 单环β内酰胺类 氧头孢烯类 β内酰胺抑制剂
.
5
-内酰胺抗生素共性-作用机制
1.与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细 胞壁合成，造成细胞壁缺损，菌体迅速溶解。
2.触发细菌自溶酶的活性，加速细菌死亡。
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6
抗菌特点
➢为繁殖期杀菌剂：对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细 菌作用强，对已合成的细胞壁，处于静止期者作用弱， 故称为繁殖期杀菌剂。
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14
β-内酰胺抗生素PK/PD研究
杀菌作用
特
性
主要参数
抗菌药物
时间依赖性 (短PAE)
T＞MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、
杀菌效果取决于有 红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮
效抑菌时间
类
时间依赖性 (长PAE)
浓度依赖性
AUC0-24hr /MIC
阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、 唑类抗真菌药、替加环素
铜绿：临床治愈率为68.2%（15/22）；微生物学治愈率为19.0%（4/21）
鲍曼：临床治愈率为79.3%（23/29）；微生物学治愈率为69.0%（20/29）
抗生素
青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
临界值
抑菌效应
杀菌效应
30%
50 %
35-40%
60-70%
20-30%
40-50 %
.
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Serum Concentration
（μg/mL）
40 0
β内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后.25 MIC
T>MIC 给药间隔
4 3C H 2A R C O H N O 7H 6 5H N 13 42
R S
C O O H
Penicillins
C ephalosporins
C arbapenem s
RCOHHN3OC8O7H N 16S25
4
R1COHN
3
4
CH2A
O
R2 32
N 1R3
Oxacephems
Monobactam
沙雷菌属
碳青霉烯类
青霉素；第一（头孢噻吩、头孢唑林）、 二代（头孢呋辛）头孢菌素、头霉素类 （头孢西丁）
氨曲南
氨苄西林,阿莫西林,阿莫西林/克拉维酸, 第一代头孢菌素,头孢呋新
获得性耐药性：细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗
菌药有不被杀灭的抵抗力。
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9
细菌对β-内酰胺抗生素耐药机制
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8
-内酰胺抗生素共性-耐药机制
耐药性又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，
细菌对抗生素不敏感或敏感性降低，药物的化疗作用就明显下降。
固有耐药性：细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。
-内酰胺抗 生素天然耐药
嗜麦芽窄食单胞菌 鲍曼不动杆菌、铜绿假 单胞菌、伯克霍尔德菌 属等非发酵G-杆菌 G+菌
×100%=%T>MIC
PK/PD靶值：
头孢菌素60%
1.56
青霉素类：50%
0.39
3g,q24h
碳青霉烯类 ：40%
0.1
0
4
8
1
1
2
2
2
3 （hours
2
6
0
4
8
2）
时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化 相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间
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18
为获得更好的T>MIC%，如何优化β-内酰胺类的给药方式？ –3D原则
药代动力学PK
Cmax:血药峰浓度 Cmin:血药谷浓度 AUC0-24 T1/2 V:表观分布容积 CL:清除率
药效学PD
MIC:最低抑菌浓度 MBC:最低杀菌浓度 PAE:抗生素后效应 MPC:防突变浓度 PLIE：酶抑制剂后效应
PK / PD
Cmax/MIC AUC0-24/MIC %T﹥MIC
Drug Dose
1、PD 具有优异的抗菌活性 (MIC90低的药物) 2、PK 具有充分的安全剂量(安全性高的药物)
3、增加每天的用药次数 4、增加每次的使用剂量
Duration 5、延长每次用药的持续时间
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19
头孢哌酮/舒巴坦(2:1) 3种给药方案对非发酵菌不同MIC值时%T>MIC
推荐：MIC≤16mg/L:3g,q8h、3g,q12h ；MIC≥ 32mg/L:3g,q6h
β-内酰胺类抗菌药物概述
主讲人 张学会
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1
β-内酰胺类抗生素（β-lactams antibiotics）
β-内酰胺类抗生素:指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。
R C O H N O 7H 6 5H N 13 4 S2 C O C C O H H H 3 3 R C O H O N 8H 7H N 16S 2 5
使用三代头孢菌素的MRSA风险为3.12。
三代头孢以外的其他抗生素的MRSA风险为1.73。
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主要内容
总论
内酰胺类作用机制 耐药性与耐药机制 PK/PD研究 过敏与交叉过敏
分论
青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类
头霉素类 碳青霉烯类 单环β内酰胺类 氧头孢烯类 β内酰胺抑制剂
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β-内酰胺抗生素PK/PD研究
➢对G+菌的作用强：细胞壁结构特点（粘肽和肽聚糖）。 ➢对人体毒性小：哺乳动物和真菌无细胞壁结构，故对人
类毒性小，对真菌感染无效。
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主要内容
总论
内酰胺类作用机制 耐药性与耐药机制 PK/PD研究 过敏与交叉过敏
分论
青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类
头霉素类 碳青霉烯类 单环β内酰胺类 氧头孢烯类 β内酰胺抑制剂