促血管生成素 (Ang)
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促血管生成素(Ang)
DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.02.003
作者单位：100029 北京，卫计委中日友好医院急诊科
脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征，病情凶险，病死率高。目前，脓毒症的全球病死率高达30%～70%，脓毒症的高发病率与病死率逐渐成为威胁人民健康的全球性问题之一。最新美国国家卫生研究院资料显示，在美国ICU?澳甏笤加?70万至90万脓毒症患者入院，其中大约有20万患者死于脓毒症。目前脓毒症确切的发病机制尚未完全阐明，有大量的研究表明，细菌内毒素、失控的炎症反应、凝血功能紊乱、免疫功能紊乱、细胞凋亡、血管内皮细胞功能障碍、高代谢状态、基因多态性等因素与其发病机制均密切相关。促血管生成素（angiopoietin，Ang）是一个与新生血管生成密切相关的家族，近期的研究显示细菌内毒素可以调控Ang系统，影响脓毒症的血管内皮细胞功能，破坏血管内皮完整性，导致毛细血管通透性增加，最终引起多器官功能障碍和衰竭<sup>[1]</sup>。因此，Ang 系统在脓毒症的发生和发展过程中发挥了重要作用。
1Ang的编码基因、结构和表达
目前，已知Ang家族包括Ang-1 、Ang-2、Ang-3 和
Ang-4四个成员，主要在胚胎发育期表达，促进心血管系统的发育成熟，其中，Ang-1和Ang-2与血管生成的关系较为密切。成年以后，除在女性生殖系统（卵巢、子宫）表达水平较高外，在其他组织呈低水平表达。Ang各成员的蛋白结构基本相同，都由3部分组成：N-端疏水性分泌信号肽、α-螺旋的卷曲结构域及C-纤维蛋白原样结构域。卷曲结构域主要促进蛋白分子的多聚化;C-端纤维蛋白原样结构域是Ang中最具保守性的一部分，其中包含受体结合部分，决定某种Ang是否起激动作用。
1.1Ang-1，Ang-2的编码基因、结构和表达
人的Ang-1基因位于染色体8q22.3-23，包括9个外显子和8个内含子，其相对分子质量约为60 000～75 000。Ang-1是由498个氨基酸组成的同源六聚体，其卷曲结构域大约180个氨基酸，呈四面体结构，与肌球蛋白有弱的同源性;其C-纤维蛋白原样结构域大约有200个氨基酸，与纤维蛋白原、tenascin、hfrep、ficolin 及果蝇的SCABROUS有相似性，与受体的结合及磷酸化有关。胚胎心血管发育早期Ang-1主要在包绕心内膜的心肌上表达，后期则在血管周细胞上表达。其表达受缺氧、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等的调控。
Ang-2基因位于染色体8p21，编码496个氨基酸，与
Ang-1有60%的同源性，主要区别在于曲卷结构域和与纤维蛋白原样结构域的交界处比Ang-1少一个半胱氨酸，导致了其生物学功能完全不同<sup>[2]</sup>。Ang-2是一种分泌性蛋白，主要由血管内皮细胞分泌产生，也可由肿瘤细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等表达。在胚胎发育期Ang-2主要在大血管平滑肌，以及成体子宫和胎盘等血管生成活跃的组织表达<sup>[3]</sup>。病理情况下主要表达于肿瘤、炎症、创伤等部位。其表达受多种因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、EGF、碱性成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子-α、血管紧张素Ⅱ、凝血酶等的影响。雌激素、缺氧等可促进Ang-2的表达，而Ang-1、TGF-β则下调其表达水平
<sup>[4-5]</sup>。
1.2Ang家族的其他成员
Ang家族中另外两个研究较少的成员Ang-3和Ang-4，是分别从鼠、人的标本中分离得到的两种蛋白，是同一基因座基因的不同译本。此两种促血管生成素分布于不同的组织：Ang-3在小鼠体内的多种组织中均有分布，约503个氨基酸，与Ang-1、Ang-2分别有45.1%和44.7%的同源;而Ang-4则主要在人的肺中高表达<sup>[6]</sup>。
2Ang的作用途径
Ang作用于内皮特异性含免疫球蛋白样环和上皮生长
因子样域酪氨酸激酶-2受体（tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domain2，Tie-2），与其结合后使Tie-2磷酸化，后通过一系列复杂的信号发挥其生物功能，维持成熟血管的完整性及静息状态，并参与生理及病理情况下，如月经周期、脑卒中、伤口愈合、感染、肿瘤发生等的血管新生。
2.1Tie-2的编码基因、结构和表达
Tie-2的基因定位于染色体9q31，全长109 000，编码1122个氨基酸。Tie-2蛋白为跨膜蛋白质，胞外区由2个免疫球蛋白样片段和3个富半胱氨酸区组成，胞内区含保守的酪氨酸。Fiedler等<sup>[7]</sup>研究发现第1个免疫球蛋白样区和3个表皮生长因子样区是与Ang-1、Ang-2结合的主要区域，单独的免疫球蛋白样区域或3个表皮生长因子样区是无法与配体结合的。Tie-2主要表达在胚胎时期血管内皮细胞及成年动物的肺血管及卵泡、创口肉芽组织等血管生成活跃的血管内皮细胞。除内皮细胞外，在早期造血细胞也有表达，提示人的造血微环境和血管新生之间存在重要联系。
2.2Ang与其受体Tie-2的作用机制
Tie-2受体是一个与新生血管形成密切相关的内皮细胞蛋白激酶家族。Ang-1和Ang-2均能与Tie-2结合，但是表现为不同的效应：Ang-1能激活Tie-2而Ang-2抑制其生物活性，这主要与两者的结构差异有关：Ang-1多数形成多聚