线粒体与疾病

线粒体与疾病

摘要：以线粒体结构和功能缺陷为主要病因的疾病常称为线粒体病, 主要指线

粒体基因变化所致的疾病。线粒体在能量代谢、自由基产生、衰老、细胞凋亡中起重要作用。线粒体广泛分布于各种真核细胞中, 其主要功能是通过呼吸链(电子传递链和氧化磷酸化系统) 为细胞活动提供能量,并参与一些重要的代谢通路,维持细胞的钙、铁离子平衡,以及参与其他生命活动的信号传导。线粒体的基因突变, 呼吸链缺陷, 线粒体膜的改变等因素均会影响整个细胞的正常功能, 从而导致病变。许多研究表明, 线粒体功能异常与帕金森氏症, 阿尔兹海默病, 糖尿病, 肿瘤, 等疾病的发生发展过程密切相关, 既是疾病病因之一, 亦是疾病发病的早期征兆。

线粒体的功能

线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化, 合成ATP , 为细胞生命活动提供能量。线粒体是糖类、脂肪和氨基酸等物质最终氧化释能的场所。糖类和脂肪等营养物质在细胞质中经过降解作用产生丙酮酸和脂肪酸, 这些物质进入线粒体基质中, 再经过一系列分解代谢形成乙酰辅酶A, 即可进一步参加三羧酸循环。三羧酸循环中脱下的氢, 经线粒体内膜上的电子传递链(呼吸链) , 最终传递给氧, 生成水。在此过程中释放的能量, 通过ADP的磷酸化, 生成高能化合物ATP , 供机体各种活动的需要。此外, 线粒体在细胞凋亡的过程中也起着枢纽作用。主要途径是通过线粒体膜通透性改变, 导致细胞色素 C 、调亡诱导因子( A I F)、多种降解酶前体的释放和膜电位下降、活性氧产生及线粒体基质肿胀, 最终导致细胞裂解。线粒体跨膜电位DYmt的下降, 被认为是细胞凋亡级联反应过程中最早发生的事件。

线粒体功能异常

线粒体功能异常多指由于线粒体膜受到破坏、呼吸链受到抑制、酶活性降低、线粒体DNA( m t DNA ) 的损伤等引起的能量代谢障碍, 进而导致一系列相互作用的损伤过程。

线粒体功能异常引起的疾病研究进展

线粒体与人的疾病、衰老和细胞凋亡有关。线粒体异常会影响整个细胞的正常功能, 从而导致病变。许多研究表明, 帕金森氏症, 阿尔兹海默病,糖尿病, 肿瘤,等疾病的发生发展均与线粒体功能的异常有关。

线粒体与帕金森氏症( Par k i nson s disease ,PD)

帕金森病是一种慢性神经系统退行性疾病, 是由中脑黑质致密部多巴胺神经元选择性变性死亡、纹状体多巴胺减少所致, 其发病机制目前并不很清楚。在提出的各种假说中, 人们越来越重视线粒体功能异常在帕金森病发病中的作用。线粒体呼吸链是体内氧自由基产生的主要部位, 呼吸链中任何部位受到抑制都会使自由基产生增多。PD患者黑质中线粒体酶复合体缺陷会导致自由基产生增多, ATP合成减少。能量的减少会造成细胞内外离子失衡, 膜电位下降, 导致一些电压依赖的C a2 +通道的持续开放, 造成Ca2+急剧内流, 细胞内Ca2+增多, 耗竭细胞内ATP , 同时通过活化蛋白酶、脂肪酶、核酸内切酶, 介导了兴奋毒性的

细胞损伤, 造成神经元死亡。

近年来还发现, 线粒体控制核的程序化死亡( apoptosis), 体外试验表明低浓度的MPP对酶复合体的抑制可以造成培养的多巴胺能神经元的程序化死亡, 而高浓度主要引起细胞的坏死。

Moch izuk i等发现PD患者黑质致密带多巴胺能神经元呈现程序化死亡, 这些结果提示, 在PD多巴胺能神经元死亡的早期, 可能存在由酶复合体抑制引起的程序化死亡, 以后随着生化缺陷的加剧, 而出现由程序化死亡向坏死的转变。表明在PD早期如能改善线粒体功能, 阻止程序化死亡加剧, 将有助于保护残存的神经元, 阻止疾病进程。

线粒体与阿尔茨海默病( A lzhe i mer s d isease , AD )

阿尔茨海默病( AD ) 作为老年性痴呆的一种重要类型, 是中枢神经系统的一种渐进性退行性疾病。目前, AD的病因研究较多, 其中线粒体因在能量代谢、自由基产生、衰老和神经退行性变等方面的特殊作用而倍受关注。

线粒体功能异常可导致一系列相互作用的损伤过程: 能量代谢障碍以及基于钙稳态破坏和活性氧产生为基础的神经元兴奋性毒性。许多证据表明,线粒体能量代谢障碍在AD的发生中占有重要地位。正电子断层扫描( Posit ron e m is sion tomography , PET) 检查显示AD患者脑组织氧化, 并且能量代谢受损, 表现为脑部葡萄糖利用减少, 脑脊液中乳酸含量增高, 而琥珀酸、延胡索酸、谷氨酰胺含量降低, 这些表明AD患者脑线粒体氧化代谢过程受损。神经元能量代谢障碍和兴奋性毒性作用可升高细胞内 C a2 +水平, 导致活性氧等自由基的产生。由于AD患者脑部神经元中线粒体DNA氧化程度为正常水平的3倍, 说明引起氧化损伤的自由基可能主要来源于线粒体。线粒体损伤及功能改变在细胞凋亡中发挥重要作用: 线粒体呼吸功能的降低、氧化磷酸化-电子传递偶联受损、膜电位降低等线粒体功能的改变(其变化早于核固缩和细胞膜完整性的破坏) , 最终导致AD 患者的神经细胞凋亡。

线粒体糖尿病(M aterna ll y inheritedd i abetes)

mt DNA基因的3243位点处鸟嘌呤取代了腺嘌呤, 有研究认为该突变引起m t DNA转录和翻译的异常, 致使m t DNA 氧化磷酸化( OXPHOS) 过程受损, 无法产生足够的ATP , 从而使细胞胰岛素分泌受到抑制。同时, 自由基产生过多, 使线粒体功能进一步受损, 严重时细胞可死亡。骨骼肌同样也存在OXPHOS障碍,外周葡萄糖摄取减少, 肌肉的糖酵解增加, 从而促进乳酸循环, 肝糖异生亢进, 致血糖增高。线粒体基因突变糖尿病是糖尿病单基因致病类型。在最新的糖尿病分型中把其列为特殊类型糖尿病, 属于细胞遗传缺陷疾病。

线粒体与肿瘤( Cancer)

肿瘤的发生、发展是一个复杂的过程, 与癌基因激活、抑癌基因失活、细胞调亡异常以及D N A损伤修复功能异常密切相关。近年来, 随着对线粒体研究的深入, 线粒体在肿瘤发生、发展中的作用, 日益受到人们的关注。线粒体细胞膜异常在肿瘤发展中起重要作用。线粒体外膜含有丰富的苯二氮类受体( PBR ) 与通透性转换通道复合物( PTPC ), 它们均参与细胞调亡的调控。在肿瘤细胞中, PBR的表达上调, 可明显增加线粒体膜流动性、线粒体脂代谢及D N A合成, 增加细胞分裂所需能量, 使肿瘤细胞增殖。

PTPC的组成发生改变, 导致PTPC蛋白的过表达, 这有助于肿瘤对调亡的耐受。此外, 线粒体呼吸链缺陷也与肿瘤的发生、发展关系密切。70多年前, W arbur g最早提出线粒体呼吸链的缺陷可导致细胞去分化, 并因此发生致瘤性转化。大