2018.8肺动脉高压的发病机制

肺动脉高压的发病机制
Authors:
Lewis J Rubin, MD
William Hopkins, MD
Section Editors:
Jess Mandel, MD
Andrew Nicholson, MD
Deputy Editor:
Geraldine Finlay, MD
翻译:
季颖群, 主任医师，教授
Contributor Disclosures
我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。

文献评审有效期至： 2018-07. | 专题最后更新日期： 2017-11-28.
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该主题有一个新的英文版本。

引言—肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是以肺动脉压力升高为特征的一种疾病，常导致右心室衰竭。

PH可以呈特发性、家族性，或者与其他多种疾病有关。

PH可以发生于任何种族或任何年龄的男性和女性。

PH的发病机制将在本专题中进行介绍。

PH的定义、分类、流行病学、病因学、临床表现、诊断、治疗和预后将单独讨论。

(参见“成人肺高压的分类和预后”和“成人肺高压的临床特征和诊断”和“成人肺高压的治疗”)
分类— PH不再被分为原发性或继发性，修订版WHO分类系统包括5组[1]。

第1组患者被认为具有动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)，而其余4组患者被认为具有PH(表1)。

如果整体地讨论5组患者，则通常采用PH进行阐述。

在以下讨论中我们采用上述命名规则。

WHO分类系统将在下文简短列出并单独详细介绍。

(参见“成人肺高压的分类和预后”，关于‘分类’一节)
●第1组—PAH
●第2组—左心疾病导致的PH
●第3组—慢性肺疾病和/或低氧血症导致的PH
●第4组—慢性血栓栓塞性肺高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)
●第5组—不明确的多因素机制导致的PH
病理生理学—根据共识意见，正常肺动脉压力被定义为静息状态下平均肺动脉压小于或等于20mmHg，而PH被定义为静息状态下平均肺动脉压大于或等于25mmHg[1]。

许多医生将平均肺动脉压达到21-24mmHg作为临界性升高值[2]。

PH的定义不再基于心脏收缩期的肺动脉压或运动状态下的测量值。

促成肺动脉压力的血流动力学变量可通过欧姆定律的变异公式来确定，
Change in pressure = flow x resistance
Ppa - Ppv = Q x PVR
Ppa = (Q x PVR) + Ppv
其中，Ppa指平均肺动脉压，Ppv指平均肺静脉压，Q指右心输出量，而PVR指肺血管阻力。

Ppv通过肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)来估计，
Ppa = (Q x PVR) + PCWP
显而易见，上述公式表明，平均肺动脉压是由肺血管阻力，右心输出量和平均肺静脉压所决定。

导致PH明显升高的主要病因几乎总是肺血管阻力增加。

单纯血流量增加通常不引起显著PH，因为作为对血流量增加的反应，肺血管床中的血管可扩张并且可利用更多血管，以至于如果导致了压力增加，增加量也非常小。

类似地，单独肺静脉压增高通常也不会引起显著PH。

然而，血流量和肺静脉压同时长期增加可导致肺血管阻力增加。

多种躯体疾病可改变肺血管阻力、血流量和肺静脉压：
●肺血管阻力增加的原因可能归因于与肺小动脉和微动脉阻塞性血管病变相关的疾病(例如，特发性PAH、结缔组织病、HIV感染和先天性心脏病)、使肺血管床面积减少的疾病(例如，肺栓塞、间质性肺病)或引起缺氧性血管收缩的疾病(例如，通气不足综合征和实质性肺疾病)。

●通过肺血管系统的血流量增加可能是由于先天性左向右分流心脏缺陷(例如，房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭)或肝硬化所导致。

●肺静脉压力增加可能是由于二尖瓣疾病、左心室收缩或舒张功能不全、缩窄性心包炎、限制性心肌病或肺静脉阻塞(例如，肺静脉闭塞性疾病)所导致。

无论PH的病因如何，均可发生一种可预见的事件序列。

右心室肥大以应对压力增加。

如足够严重，则导致右心室扩张和心输出量下降。

此时，患者可能存在严重症状，包括静息时的症状。

存在先天性心脏缺陷的患者和艾森门格综合征患者则有所例外[3-5]。

发病机制—本章节中介绍的大部分研究内容是在特发性动脉型肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)患者中进行的。

这些机制对于大多数其他类型的第1组PAH或对第2-5组PH的适用性如何尚不清楚。

(参见上文‘分类’)
第1组PAH
病理生理学— PAH是一种增殖性血管病变，其特征包括血管收缩、细胞增殖、纤维化和血栓形成。

病理学发现包括肺小动脉和微动脉血管内膜过度增生和纤维化、中膜肥厚及原位血栓形成(丛状病损)[6,7]。

在所有的第1组PAH患者中，肺小动脉和微动脉的病理表现在性质上很类似。

利用先天性心脏病患者，首次完成了对肺血管异常的病理分级(Heath和Edwards分级)[8]。

Ⅰ级和Ⅱ级改变的特征是肺小动脉肌化，其次是中膜肥厚和内膜增生(图片1)。

Ⅲ级异常的特征是内膜细胞被胶原性结构所替代，形成“洋葱皮”样外观。

Ⅳ级至Ⅵ级的异常相互重叠，
并且可被视为一个阶段[9-11]。

这些改变不可逆转，并与先天性分流病变修补术后结局较差相关[12,13]。

鉴于PAH的增殖性本质，有人认为其与癌症相近，并已提出了“多重打击”假说。

换句话说，PAH患者对肺血管疾病可能具有一种潜在的遗传易感性，而叠加性的“二次打击”或修饰因子则激活了疾病过程[14-16]。

这个过程可能包括内皮素水平增加(内皮素是一种血管收缩剂和促细胞分裂剂)、一氧化氮水平降低(一氧化氮是一种血管扩张剂并具有抗细胞增殖活性)和/或前列环素水平下降(前列环素是一种血管扩张剂，具有抗细胞增殖活性，并且可抑制血小板功能)[6,17-22]。

先进的治疗方法已经出现，可以抑制内皮素、促进一氧化氮活性和替代前列环素。

(参见“成人肺高压的治疗”，关于‘高级别治疗’一节)
一小部分特发性PAH患者(5%-10%)表现出对肺血管舒张剂的急性反应(通常为钙通道阻滞剂；此类患者为“应答者”)[23]。

该人群可能与剩下的90%-95%的对血管舒张剂无反应的患者(“非应答者”)在病理生理学上有所不同。

有限的数据提示，应答者和非应答者间，毛细血管前微血管[即，功能性毛细血管表面积(functional capillary surface area, FCSA)]至毛细血
管末梢微血管的肺血流募集不同。

一项纳入14例未曾使用过药物的PAH患者的观察性研究在诊断时测量了应答者(12例患者)和非应答者(2例患者)血管扩张试验前后的FCSA[24]。

相对于非应答者，应答者的静息FCSA较高，在血管扩张试验期间易增加。

而非应答者不能在血管扩张试验期间募集FCSA血流。

这些观察结果提示血管扩张剂反应性患者的主要病理学为前毛细血管水平的血管收缩，而非反应者可能由于前毛细血管水平血管阻塞而无法募集血流。

对于此理论的进一步探索则需要纳入更多的应答者。

血管扩张反应的测量将单独讨论。

(参见“成人肺高压的治疗”，关于‘血管反应试验’一节)
基因突变—肺血管疾病的遗传易感性已有所研究。

已有人提出，下列基因中的突变与家族性PH、特发性PH或遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)相关性PH存在或多或少的关系：
●骨形成蛋白受体Ⅱ型(bone morphogenetic protein receptor type Ⅱ, BMPR2)
●丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体R3，又称作活化素样激酶1型受体(activin-like kinase type 1 receptor, ALK1；ACVRL1)
●5-羟色胺(血清素)转运体(5-hydroxytryptamine transporter, 5HTT)
●内皮因子(endoglin, ENG)
●母亲生存因子同源物9抗体(即，SMAD9)
●窖蛋白1(caveolin 1, CAV1)
●钾通道亚家族K成员3(potassium channel subfamily K member 3, KCNK3)
BMPR2是转化生长因子β家族的成员之一。

异常的BMPR2在IPAH的发病机制中可能发挥重要作用，多达25%的IPAH患者，其BMPR2的结构或功能异常[25-30]。

可多达80%的遗传性PAH是由BMPR2突变导致[31]。

BMPR2通路可诱导某些类型的细胞凋亡，并且已有假说提出，作为对多种损伤的应答，该通路活性异常可能导致发生过度的内皮细胞生长和增殖(图1)[32]。

一些观察可支持以上假说：
●平滑肌BMPR2特异性缺失的转基因小鼠可发生PH[33]
●IPAH患者丛状病变内的内皮细胞增殖往往呈单克隆性，这与不能正常停止对损伤的增殖反应相一致[34]
ALK1受体是转化生长因子β(transforming growth factor beta, TGF-β)家族的成员之一。

在某些HHT和PAH患者中已发现ALK1突变[35-37]。

5HTT活性与肺动脉平滑肌肥大相关。

5HTT基因启动子的L-等位基因变异与5HTT的活性增加相关，与对照组相比，在IPAH患者中发现的变异性个体的所占比例更大[38,39]。

ENG是一种参与血管发生的蛋白质。

ENG基因突变与HHT和IPAH相关[40,41]。

CAV1是一种参与细胞周期进程的骨架性质膜相关蛋白，CAV1基因突变在家族性PAH和IPAH中已有所描述[42]。

SMAD9是TGF-β受体下游的一种重要细胞内信号分子。

已经在IPAH患者中发现了罕见的SMAD9基因突变[43]。

KCNK3编码一种可以通过药物处理加以补救的钾通道。

KCNK3突变在家族性PAH和IPAH 患者中有所发现[44]。

修饰因子—在可能有PAH遗传易感性的情况下，PAH患者可能会暴露于“二次打击”或其他可能增加充分显症PAH发生风险的因素。

修饰因子可能包括特定类型的基因突变、二次遗传突变、药物(anorexigens)、继发于先天性左向右分流的血流量增加、感染性病原微生物[例如,人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)]、膜离子通道结构或功能改变、炎症介质或细胞因子。

修饰因子的例子将在下文讨论。

药物和毒素—药物导致PH的机制尚未可知，但认为是由生长因子生物学(例如，5-羟色胺、血小板衍生生长因子)改变导致。

以下药物被认为是PAH的确定性危险因素：食欲抑制剂、毒性菜籽油和苯氟雷司[1]。

被认为可能是PAH危险因素的药物包括：苯丙胺、L-色氨酸、甲基苯丙胺、可卡因、苯丙醇胺、圣约翰草、达沙替尼和干扰素(interferon, IFN)。

食欲抑制剂(例如，阿米雷司、芬氟拉明、右芬氟拉明和安非拉酮)可增加PAH发生的风险[45-49]。

尽管其原因在很大程度上尚未可知，但5-羟色胺生物学改变可能起到一定作用。

5-羟色胺经证实可诱导PAH患者肺动脉平滑肌细胞的生长；芬氟拉明衍生物可与5-羟色胺转运蛋白发生直接作用[50-53]。

一项比较95例PAH患者和335例对照患者的病例对照研究显示，食欲抑制剂可增加PAH风险(OR 6.3，95%CI 3-13)[46]。

上一年使用食欲抑制剂
或连续使用超过3个月时，风险尤其高(OR 10，95%CI 3-30)。

各种类型PH患者报告使用食欲抑制剂的情况多于一般人群报告的数量，提示食欲抑制剂可能会使有PH相关性基础疾病的患者发生PH，或者肥胖与PH有关[54]。

过去已有报道称过量使用菜籽油与PAH有关，但市售植物油内的含量是安全的[55]。

苯氟雷司在欧洲被用于治疗糖尿病和代谢综合征，其活性代谢成分与芬氟拉明相同，苯氟雷司也与发生PAH合并或不合并心脏瓣膜病有关
[56-58]。

已有人提出，长期使用可卡因或苯丙胺，无论吸入还是静脉给药，都与PAH有关[46,59-61]。

人们认为该机制与其药理性质与芬氟拉明相同有关。

一项研究显示，使用可卡因和苯丙胺可使PAH的发生风险增至3倍[46]。

PAH也与消遣性使用设计师安非他命(designer amphetamine)类似物甲米雷司(即，Ice、Euphoria、U-4-E-uh)及甲苯丙胺、来氟米特、芬特明和马吲哚(用于治疗发作性睡病和肥胖)有关[54,62-65]。

一些作用机制与苯丙胺相似的
药物(例如，哌甲酯和罗匹尼罗)与PAH并无明确联系。

然而，如患者出现PAH症状，临床医生应有所意识[1]。

接受达沙替尼[一种用于治疗慢性髓系白血病的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)]治疗的患者曾有PAH的报道[66]。

已知TKI是PDGF受体及其下流信号传导分子(例如，激酶Src)的抑制剂。

PDGF在PAH发病机制中的作用十分明确，所以TKI和PAH间
的联系有些矛盾且无法解释。

之前接受伊马替尼治疗(另一种比达沙替尼效价低的TKI)和女性性别似乎是发生达沙替尼诱导性PAH的危险因素。

相似地，少数接受IFN治疗肝炎(IFN-α)和多发性硬化(IFN-β)的患者有PAH报道，机制尚不明确[67-70]。

达沙替尼和IFN相关性PAH在停药后可能会部分缓解。

(参见“抗肿瘤治疗相关的肺毒性：分子靶向药物”)
虽然选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)与成人PAH
间未证实有明确联系，但在确诊PAH的患者中，SSRI与预后不良有关[71]。

妊娠女性使用SSRI还可能会导致新生儿持续性PH[72-76]。

(参见“新生儿持续性肺高压”)
先天性心脏病—在先天性心脏病患者中，左向右分流可导致通过肺血管系统的血流量增加，从而产生剪切力，该种力量可破坏血管内皮，并且可激活对PAH发病机制和进展至关重要的细胞机制[1,77]。

房间隔缺损(atrial septal defect, ASD)和室间隔缺损(ventricular septal defect, VSD)或动脉
导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)患者的肺血管系统损伤机制有所不同。

ASD患者
的血管损伤只与血容量超负荷的程度和持续时间相关(图2)，而VSD和PDA患者的血管损伤除上述因素之外，还与高压剪切力有关(图3)。

●在ASD患者中，分流被延迟，直到肺血管系统发育成熟。

由于正常的肺血管系统能够通
过血管舒张和利用之前未灌注的血管来容纳增加的血流量；因此，大多数ASD患者的肺动脉压直到成年期才会显著升高[4,78]。

●与ASD患者不同，大型(非限制型)VSD或PDA的患者往往会发生临床后遗症。

由于独特的血流动力学，VSD患者从出生时即出现严重的PAH。

血容量超负荷和剪切力增加的共同作用使肺血管阻力增加，该现象在儿童期即确定下来。

因此，常见逆向分流(右向左分流)，进而引起低氧血症(图4)。

这种情况通常被称作艾森门格综合征[4,78]。

损伤的内皮细胞可释放已知可以促成PAH的因子。

对这些因子的抑制构成了针对PH的某些先进治疗方法的基础。

(参见“成人肺高压的治疗”，关于‘高级别治疗’一节)
●由于先天性心脏缺陷，可导致PAH患者的血浆内皮素(一种血管收缩剂以及血管平滑肌细胞增殖的刺激剂)水平升高(图5)[20]。

成功修复分流后，内皮素水平会降低[21]。

(参见“Role of endothelin in heart failure with reduced ejection fraction”)
●在先天性心脏病引起PAH的患者中，血浆血栓素B2水平也会升高[22]。

血栓素B2可引起血小板活化和肺微动脉收缩。

人类免疫缺陷病毒—丛状动脉病变可见于HIV抗体检测呈阳性的患者，即使患者不存在获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)[79-81]。

HIV相关的PAH的发病机制将单独讨论。

(参见“人类免疫缺陷病毒相关性肺动脉高压”，关于‘发病机制’一节)
钾通道功能障碍—一些数据表明IPAH可能由肺动脉平滑肌细胞中的电压门控性钾通道(voltage-gated potassium channel, Kv)功能损害所引起[82]。

此种损害随后可导致静息膜电位改变，胞浆内游离钙浓度升高，以及肺血管张力增加[83]。

Kv功能障碍在减食欲药(例如芬氟拉明、右芬氟拉明和阿米雷司)所引起的PAH中，或缺氧引起的PH中，可能也发挥着重要作用[84]。

第2-5组PH—目前，对WHO分类中的第2、3、4或5组PH的病理生理机制的认识不如第1组PAH。

然而，由于所有组中均存在血管重塑和肺血管阻力增加，各组发病机制存在重叠是明确的。

本章节描述了PH的两种常见病因[即慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和心力衰竭]的病理生理机制。

COPD— COPD似乎通过两种机制使肺血管阻力增加而引起PH：低氧诱导性血管收缩以及血管床的闭塞。

肺低氧性血管收缩是旨在限制血流进入低氧肺泡和保持通气-灌注相匹配的正常调节机制。

低氧性肺血管收缩对肺血管压力的作用取决于低氧的持续时间。

短期低氧可引起即时的毛细血管前微动脉收缩，这似乎是由平滑肌细胞中的线粒体性信号和离子通道所介导，给氧治疗可使其完全逆转[85-88]。

相反地，慢性低氧通过多种机制引起肺血管收缩，并且通常仅能被部分逆转[89,90]。

例如，一项研究表明，通过补充供氧纠正低氧血症可以降低肺血管阻力和平均肺动脉压，但降低的量很小[91]。

慢性低氧引起血管收缩的机制包括：
●由于内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)生成的减少和血红蛋白
介导的失活的增加，导致内源性血管舒张剂(即一氧化氮)有所减少[92,93]。

●Kv α亚单位生成减少或完整跨膜蛋白活性降低，导致静息膜电位改变。

因此，可引起细胞内游离钙增加和肺动脉平滑肌收缩(即，血管收缩)[94-97]。

●胞浆型磷脂酶A2(cytosolic phospholipase A2, cPLA2)活性增强，这促使磷脂膜释放花生四烯酸。

花生四烯酸随后可通过环氧化酶和脂加氧酶代谢成为大量不同的作用于血管的类花生酸类，包括前列腺素、血栓素和白三烯。

●内皮素表达增加(图5) [18].
病理改变和临床观察一致，即低氧性血管收缩最初是可逆的，但由于血管重塑最终变为不可逆性。

具体而言，初始改变包括肺微动脉远端新肌组织化(neomuscularization)、内膜增厚和中膜肥厚。

随后，异常的胶原基质在血管外膜内沉积[98,99]。

个体疾病间的可逆程度不
同，可能部分解释为何COPD患者进展到严重PH和肺源性心脏病的情况是不可预测的[100-102]。

心力衰竭—当左心室功能衰竭时肺静脉压升高，导致肺血管平滑肌张力增加和较低程度的结构重塑。

其净效应是PH。

其他可导致左心房压力升高的病因也会产生同样的结果，包括左室舒张功能障碍、二尖瓣和主动脉瓣疾病、左心房黏液瘤、肺静脉梗阻、限制性心肌病和缩窄性心包炎。

随着左心房和肺静脉压力持续性、显著性升高，肺毛细血管内皮细胞发生基底膜增厚。

随后可发生间质水肿和肺泡周围的纤维结缔组织增生。

在那之后，红细胞通过破裂的基底膜漏出进入肺泡腔、发生含铁血黄素沉着症、纤维化和明确出血。

两种代偿机制可以缓解肺毛细血管充血：
●肺淋巴管扩张可以清除肺静脉压力升高导致的液体漏出增加。

●肺血管阻力增加能够降低肺毛细血管血流量。

大部分患者的血管平滑肌张力增加明显。

该现象在一定程度上往往呈可逆性，是由内皮细胞功能障碍(即，对血管扩张物质一氧化氮的合成、释放和反应程度均减少)所导致。

此结果可通过以下途径而加重：自由基介导一氧化氮失活，加上内皮素(一种血管收缩物质)的生成增加和清除降低[103-107]。

(参见“冠状动脉内皮功能障碍：临床相关内容”和“心力衰竭中的一氧化氮、其他激素、细胞因子及趋化因子”)
在某些患者中会发生血管重构并相对固定。

其特征为肺微动脉和微静脉两者的中膜肥厚、内膜过度增生和纤维化。

一项研究证实，当肺血管阻力超过260达因/(秒·cm5)时，肺微动脉会发生中膜肥厚和新肌组织化[108]。

然而，肺血管阻力的程度和肌肥大之间并非呈线性关系，这提示中膜肥厚之外的因素在发挥作用。

内皮素主要的急性作用似乎为增加血管平滑肌张力；然而，它也能促进血管重塑[109]。

总结与推荐
●肺动脉高压(PH)以肺动脉压升高和继发性右心室衰竭为特征。

PH可为特发性，或与多种基础疾病相关。

对PH发病机制的认识目前已经取得重大进展。

(参见上文‘引言’)
●世界卫生组织(WHO)依据病因学将肺动脉高压(PH)患者分为5组。

第1组患者被认为具有动脉型肺动脉高压(PAH)，而其余4组患者被认为具有PH。

全部5组被总称为PH。

(参见上文‘分类’)
●动脉型肺动脉高压(PAH)是一种可能继发于“多重打击”的增殖性疾病，与其他增殖性疾病(例如，癌症)相类似。

动脉型肺动脉高压(PAH)和其他类型PH的基础性发病机制可能具有相似性。

(参见上文‘发病机制’)
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