二甲双胍缓释片产品介绍
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二甲双胍缓释片产品知识
市场部
冀丽敏
主要内容
• 二甲双胍药代动力学 • 二甲双胍临床进展 • 二甲双胍缓释片优势
口服降糖药分类
双胍类 磺酰脲类 格列奈类 α -糖苷酶抑制剂类 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）
双胍类(Biguanides)
• 苯乙双胍
我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒
AMPK与IRS-1的相互作用关系（一）
成减少和脂肪氧化加强，AMPK 活化减少肝脏 SREBP-1，抑制下游有关脂肪合成的基因表达。
AMPK改善脂代谢
• 对AMPK改善脂代谢的分子机制的研究表明，
AMPK激活可抑制高糖导致的人脐静脉内皮 细胞(HUVECs)中丙二酞辅酶A浓度的增加， 降低乙酞辅酶A羧化酶活性而诱导脂肪酸氧 化，抑制脂肪生成;并能抑制肝细胞中重要 的脂肪生成转录因子— 胆固醇调节元件结 合蛋白-1的mRNA和蛋白质的表达。
• 以上研究提示AMPK可能通过影响NO而在糖
尿病及其并发症的发生、发展中起重要作 用。
AMPK与IRS-1的相互作用关系（一）
• Loc hhe ad等 发现用AICAR和胰岛素分别
处理肝细胞均可抑制关键的糖异生酶— 磷 酸烯醇式丙酮酸梭激酶(PEPCK)及葡萄糖6 磷酸酶(G6Pase)的基因转录，AICAR处理组 AMPK的活性增加，而胰岛素处理组AMPK 活性无明显变化。提示AMPK的激活抑制了 PEPCK及W ase的转录，而且与胰岛素可能 通过不同途径而汇合在这两个基因启动子 上游的某一点。
加骨骼肌的葡萄糖摄取及改善脂代谢。
• 研究发现在离体的大鼠肌细胞中，二甲双胍促进
葡萄糖摄取的作用与AMPK活化同时发生;在用二 甲双胍处理的SD大鼠肝细胞中，乙酞辅酶A羧化 酶活性降低，胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1) 的mRNA和蛋白质的表达被抑制，肝糖输出被抑 制，同时AMPK活性增强，而且用AMPK抑制剂能 使以上抑制作用减弱，提示AMPK的激活是二甲双 胍多种作用的重要机制。
与AMPK相关的脂肪酸代谢作用靶点
• AMP 激动的蛋白激酶（AMPK）和乙酰辅酶A羧化
酶（ACC）：细胞内能量减少可以激活AMPK，进 而磷酸化ACC 抑制其活性。ACC 催化丙二酸单酰 辅酶A 的形成，而丙二酸单酰辅酶A 又是一个强 效的脂肪酸氧化抑制剂。
• AMPK 活化和随之发生的ACC 失活将导致脂质合
二甲双胍药代动力学-吸收
• 口服后从胃肠道吸收 • 血药浓度达峰时间平均值为7 小时。 • 与食物同时服用，可使盐酸二甲双胍
吸收增加约50%。
• 多次服用盐酸二甲双胍缓释片时，盐
酸二甲双胍不会在血浆中蓄积。
二甲双胍药代动力学-分布
• 盐酸二甲双胍与血浆蛋白的结合率可
忽略不计
• 盐酸二甲双胍可进入红细胞，极有可
• 二甲双胍
为目前国际、国内主要应用的双胍类
苯乙双胍 phenformin
商品名：降糖灵 其化学名称为：1-(2-苯乙基)双胍盐酸盐。 半衰期 2 ～ 4小时，持续4～ 6小时。 肾排率 50% 每片25毫克，每日剂量25 ～ 100毫克。 缺点：易发生乳酸性酸中毒，许多国家已停用。 胃肠道反应较明显。
AMPK对NO的作用
• NO合酶(NOS)抑制剂可彻底阻止AMPK激活
引起的葡萄糖转运增加，而NO供体— 硝普 钠可显著增加骨骼肌中AMPKα亚基的活性， 并刺激葡萄糖的摄取。
• 除糖代谢调节效应外，AMPK的激活可刺激
血管内皮细胞产生NO，并刺激新生血管的 形成,另有研究发现AMPK可激活人类血小板 中的NOS，刺激NO的生成并抑制血小板的 聚积。
能与其作用持续时间有关。
• 在以通常的临床剂量服用盐酸二甲双
胍缓释片时，稳态的血药浓度在24-48 小时内达到且通常小于1μg/ml。
二甲双胍药代动力学-代谢和排泄
• 盐酸二甲双胍以原形由尿中排பைடு நூலகம்，不经肝
脏代谢，也不经胆汁排泄。
• 肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明经
肾小管排泄是盐酸二甲双胍消除的主要途 径。
• 口服给药后，在24 小时内被吸收的药物约
90%经肾脏途径消除
• 血浆清除半衰期约6.2 小时，全血消除半衰
期约为17.6 小时。
作用机理
能抑制肝糖异生（75%），有利于控制空腹血糖； 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，增加葡萄 糖的无氧酵解和利用，增加葡萄糖摄取，降低餐后血糖 减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖； 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用， 改善胰岛素抵抗。
Glucophage-XL）相继 上市
二甲双胍适应证
适用于单用饮食和运动治疗不能获良 好控制的2 型糖尿病患者。本品可单 独用药，也可与磺脲类或胰岛素合用
二甲双胍适用于
轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选 磺脲类药物效果不理想 , 可联用 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , 可联用 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 单用或联合胰岛素治疗10-16岁青少年T2DM
二甲双胍作用部位
胰岛素
脂肪分解
葡萄糖合成
糖摄取
作用弱 主要作用 作用弱
脂肪酸
血糖
Stumvoll et al. Lancet 2005
对AMP激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲双胍的分子靶点?
DG Hardie. Endocrinology 2003
AMPK参与二甲双胍的降糖机制
• 二甲双胍是有效的降糖药，能降低肝糖输出、增
二甲双胍
二甲双胍历程
1957年－ 最先在临床使用 1967年－ 出现两种规格--500mg和850mg 1995年－ 首次在美国使用 1997年－ UKPDS发表，评价其对并发症及死亡率的长期益处 1999年－ 在中国正式上市 2000年－ 全球超过116个国家、500万的患者在使用 2001年8月，又一里程碑意义的研究DPP发表证实其早期干预IGT的益处 2004年4月,欧盟批准二甲双胍用于10-16岁儿童T2DM的治疗 2005IDF指南开始，二甲双胍已经作为治疗二型糖尿病的一线基础用药 目前，在美国等国家已有二甲双胍的新型制剂（Glucovance、
市场部
冀丽敏
主要内容
• 二甲双胍药代动力学 • 二甲双胍临床进展 • 二甲双胍缓释片优势
口服降糖药分类
双胍类 磺酰脲类 格列奈类 α -糖苷酶抑制剂类 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）
双胍类(Biguanides)
• 苯乙双胍
我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒
AMPK与IRS-1的相互作用关系（一）
成减少和脂肪氧化加强，AMPK 活化减少肝脏 SREBP-1，抑制下游有关脂肪合成的基因表达。
AMPK改善脂代谢
• 对AMPK改善脂代谢的分子机制的研究表明，
AMPK激活可抑制高糖导致的人脐静脉内皮 细胞(HUVECs)中丙二酞辅酶A浓度的增加， 降低乙酞辅酶A羧化酶活性而诱导脂肪酸氧 化，抑制脂肪生成;并能抑制肝细胞中重要 的脂肪生成转录因子— 胆固醇调节元件结 合蛋白-1的mRNA和蛋白质的表达。
• 以上研究提示AMPK可能通过影响NO而在糖
尿病及其并发症的发生、发展中起重要作 用。
AMPK与IRS-1的相互作用关系（一）
• Loc hhe ad等 发现用AICAR和胰岛素分别
处理肝细胞均可抑制关键的糖异生酶— 磷 酸烯醇式丙酮酸梭激酶(PEPCK)及葡萄糖6 磷酸酶(G6Pase)的基因转录，AICAR处理组 AMPK的活性增加，而胰岛素处理组AMPK 活性无明显变化。提示AMPK的激活抑制了 PEPCK及W ase的转录，而且与胰岛素可能 通过不同途径而汇合在这两个基因启动子 上游的某一点。
加骨骼肌的葡萄糖摄取及改善脂代谢。
• 研究发现在离体的大鼠肌细胞中，二甲双胍促进
葡萄糖摄取的作用与AMPK活化同时发生;在用二 甲双胍处理的SD大鼠肝细胞中，乙酞辅酶A羧化 酶活性降低，胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1) 的mRNA和蛋白质的表达被抑制，肝糖输出被抑 制，同时AMPK活性增强，而且用AMPK抑制剂能 使以上抑制作用减弱，提示AMPK的激活是二甲双 胍多种作用的重要机制。
与AMPK相关的脂肪酸代谢作用靶点
• AMP 激动的蛋白激酶（AMPK）和乙酰辅酶A羧化
酶（ACC）：细胞内能量减少可以激活AMPK，进 而磷酸化ACC 抑制其活性。ACC 催化丙二酸单酰 辅酶A 的形成，而丙二酸单酰辅酶A 又是一个强 效的脂肪酸氧化抑制剂。
• AMPK 活化和随之发生的ACC 失活将导致脂质合
二甲双胍药代动力学-吸收
• 口服后从胃肠道吸收 • 血药浓度达峰时间平均值为7 小时。 • 与食物同时服用，可使盐酸二甲双胍
吸收增加约50%。
• 多次服用盐酸二甲双胍缓释片时，盐
酸二甲双胍不会在血浆中蓄积。
二甲双胍药代动力学-分布
• 盐酸二甲双胍与血浆蛋白的结合率可
忽略不计
• 盐酸二甲双胍可进入红细胞，极有可
• 二甲双胍
为目前国际、国内主要应用的双胍类
苯乙双胍 phenformin
商品名：降糖灵 其化学名称为：1-(2-苯乙基)双胍盐酸盐。 半衰期 2 ～ 4小时，持续4～ 6小时。 肾排率 50% 每片25毫克，每日剂量25 ～ 100毫克。 缺点：易发生乳酸性酸中毒，许多国家已停用。 胃肠道反应较明显。
AMPK对NO的作用
• NO合酶(NOS)抑制剂可彻底阻止AMPK激活
引起的葡萄糖转运增加，而NO供体— 硝普 钠可显著增加骨骼肌中AMPKα亚基的活性， 并刺激葡萄糖的摄取。
• 除糖代谢调节效应外，AMPK的激活可刺激
血管内皮细胞产生NO，并刺激新生血管的 形成,另有研究发现AMPK可激活人类血小板 中的NOS，刺激NO的生成并抑制血小板的 聚积。
能与其作用持续时间有关。
• 在以通常的临床剂量服用盐酸二甲双
胍缓释片时，稳态的血药浓度在24-48 小时内达到且通常小于1μg/ml。
二甲双胍药代动力学-代谢和排泄
• 盐酸二甲双胍以原形由尿中排பைடு நூலகம்，不经肝
脏代谢，也不经胆汁排泄。
• 肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明经
肾小管排泄是盐酸二甲双胍消除的主要途 径。
• 口服给药后，在24 小时内被吸收的药物约
90%经肾脏途径消除
• 血浆清除半衰期约6.2 小时，全血消除半衰
期约为17.6 小时。
作用机理
能抑制肝糖异生（75%），有利于控制空腹血糖； 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，增加葡萄 糖的无氧酵解和利用，增加葡萄糖摄取，降低餐后血糖 减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖； 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用， 改善胰岛素抵抗。
Glucophage-XL）相继 上市
二甲双胍适应证
适用于单用饮食和运动治疗不能获良 好控制的2 型糖尿病患者。本品可单 独用药，也可与磺脲类或胰岛素合用
二甲双胍适用于
轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选 磺脲类药物效果不理想 , 可联用 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , 可联用 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 单用或联合胰岛素治疗10-16岁青少年T2DM
二甲双胍作用部位
胰岛素
脂肪分解
葡萄糖合成
糖摄取
作用弱 主要作用 作用弱
脂肪酸
血糖
Stumvoll et al. Lancet 2005
对AMP激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲双胍的分子靶点?
DG Hardie. Endocrinology 2003
AMPK参与二甲双胍的降糖机制
• 二甲双胍是有效的降糖药，能降低肝糖输出、增
二甲双胍
二甲双胍历程
1957年－ 最先在临床使用 1967年－ 出现两种规格--500mg和850mg 1995年－ 首次在美国使用 1997年－ UKPDS发表，评价其对并发症及死亡率的长期益处 1999年－ 在中国正式上市 2000年－ 全球超过116个国家、500万的患者在使用 2001年8月，又一里程碑意义的研究DPP发表证实其早期干预IGT的益处 2004年4月,欧盟批准二甲双胍用于10-16岁儿童T2DM的治疗 2005IDF指南开始，二甲双胍已经作为治疗二型糖尿病的一线基础用药 目前，在美国等国家已有二甲双胍的新型制剂（Glucovance、