光动力疗法治疗肿瘤的现状及发展

光动力疗法治疗肿瘤的现状及发展

摘要：癌症是威胁人类生命的一大疾病，也是医学上的一大难题。光动力治疗法在治疗癌症中已展现出一系列的优点。本文介绍了PDT的原理及作用机制，并对PDT中的关键技术——激光器和光敏剂目前的应用做了较详细的介绍，分析了目前的最新发展并对PDT未来的发展趋势进行了展望。

关键词：癌症 PDT 激光器光敏剂

引言

目前癌症已成为严重威胁人类健康的主要疾病之一。近年来，全球癌症患者人数不

断攀升，全球恶性肿瘤新发病例数从2002年的1090万上升到2008年的1270万，死亡人数

从670万上升到760万。我国2002年的统计资料显示，有癌症患者300多万，且以每年3％

的速度递增，癌症死亡率也呈现持续上升趋势，全国每年死于癌症的人为150万，占全球

的24%。世界卫生组织预测，到2020年，每年新发癌症病人数将达到1500万，癌症将成为

新世纪人类的第一杀手。因此癌症的控制是世界各国政府的卫生战略重点，癌症的综合

治疗成为世界所关注的研究课题。

在癌症治疗的众多方法中，光动力疗法（Photodynamic Therapy ，PDT）以其有效、

安全、副作用小、可协同性、可重复性和相对成本低等优点脱颖而出，并且在肿瘤的治

疗中显示出很强的生命力，为中晚期癌症患者，特别是无法采用传统疗法治疗的癌症患

者提供了一个机会，增加了一种治疗手段。与肿瘤传统手术、化疗和放疗方法相比，PDT 的优点是能选择性地消灭局部的原发和复发肿瘤，而不伤及正常组织;可与化疗和放疗同

时进行，且均具有一定的协同作用;可缩小手术的范围和改善患者愈后的身体状况。几十

年来，PDT已成为肿瘤防治研究中的一个十分活跃的领域。很多国家都开展了肿瘤PDT的

研究，并使成千上万的不同癌症患者受惠于这一疗法，迄今为止已有数千例的治疗报道，治疗的范围包括：脑瘤、头颈部肿瘤、眼部肿瘤、咽癌、肺癌、胸壁肿瘤、食管癌、直

肠癌、腹腔肉瘤、膀胱癌、乳腺癌和妇科肿瘤等。近年来美国的FDA、日本、荷兰和加

拿大等国的卫生部门已相继确认了这一肿瘤新疗法的治疗标准，PDT结合食管癌支架的

疗法已被美国综合癌症网络(NCCN)作为晚期食管癌的首选方法，近年来，在国内也逐渐

成为新的研究热点[1、2]。

1 PDT的基本原理

PDT的作用机制是由于光敏剂在各组织中的半衰期不同，经过一定时间后可造成肿

瘤组织中光敏剂的浓度高于其周围正常组织，在特定波长的光的辐射下，基态的光敏剂经短暂存在的激发状态的单线态光敏剂转变成激发状态的三线态光敏剂。激发状态的三线态光敏剂一方面作用于组织底物或氢原子或电子，产物与氧作用形成各种氧化物；另一方面它直接将能量转移给氧，形成单线态氧。单线态氧与氧化物都具有细胞毒作用，尤其单线态氧是光动力作用诱导肿瘤坏死的主要损伤形式，它能破坏癌瘤中的微血管，造成局部缺血和细胞死亡，数日后该部组织将坏死脱落，从而达到局部治癌的目的[3]。1.1 光动力作用的原发机制

光敏分子与光相互作用引发光动力效应。在没有光照条件下，光敏分子处于基态S0。当吸收了光子后，光敏分子首先跃迁到能量更高的激发态，转变为受激发的单态（S1）。接着会出现3种可能的衰变途径，即非辐射性的和辐射性的单态衰变为基态，还有发生系间窜跃衰变到最低的三线激发态（T1）。处于三线激发态的光敏分子衰变回基态之前会与其它分子相互作用，除主要通过自由基氧化还原反应或能量传递过程与周围分子发生作用外，三线态敏化分子还可以通过分子内的振动弛豫直接衰变回基态[1]，见图1。

1.2 两种效应机制

卟啉及其相关化合物是光动力疗法中经常应用的敏化剂。它广泛存在于生命体系，如叶绿素、血红素及细胞色素中。不论在均相或液相细胞体系中，卟啉的三线激发态(3P)都可以使电子转移到底物D，或从底物D中使电子转移出来生成自由基或离子化的活性基团，这种自由及氧化还原反应过程称为I型光动力效应机制；此外，生物体系中的卟啉参与的敏化光反应通过其三线态(3P)引发，在有空气存在的介质中，三线态卟啉被基态O2所淬灭，并借助电子的转移生成高活性的单线态氧(1O2)或三线态卟啉与氧化作用生成单线态氧以外的其它活性氧物质，这一能量转移过程为Ⅱ型光动力效应机制[3、4]。具体来说

又分为直接杀灭肿瘤细胞、诱导细胞凋亡、局部血管闭塞导致继发性细胞死亡[5]，另外还

有增强免疫功能[6]。

2 PDT的光源

PDT技术应用的光源大致可分为普通光源和激光光源两类。普通光源为非相干光源，包括太阳光、白炽灯、卤素灯等，再加上特定的滤光玻璃片及冷却系统。这类光源由于

是非相干光，所以方向性差、单色性差、强度低，且与光纤耦合有一定难度，所以仅限

于体表使用，不能借助内窥镜进入腔内器官。而激光光源具有单色性好，方向性强，能

量高和通过光纤耦合传输可进入体内等优点，被广泛应用于PDT治疗中。在光动力作用中，光敏剂能否被激发依赖于激发光的波长。若使PDT取得最佳的治疗效果，最好采用激发光波长在光敏剂吸收峰附近的光源。因此选择PDT激发光源，一是根据光敏剂的吸收光谱，二是要求其对组织有一定的穿透能力。目前PDT临床治疗常用的激光器有染料激光器，如Nd：YAG泵浦的染料激光器（630 nm，脉冲输出）、Ar＋激光泵浦的染料激光器（630nm，脉冲输出），气体激光器 (Kr+) 激光器及金属蒸汽激光器，此外还有固体激光器红宝石

激光器和掺钕钇铝石榴激光器，最新的半导体激光器也逐渐发展起来。其中临床应用中

较好的是氩光泵染料激光,它不仅可提供350～700nm之间任何波长的激光,还可通过泵浦

染料获得3～4W的输出功率,其中80%～90%可以被耦合到200～600 nm直径的光纤中[4]。

前述激光器体积大, 需用高压电源、冷却装置, 设备复杂、昂贵、笨重, 在推广上

有一定困难。而半导体激光器以其体积小、重量轻、使用市电、空气冷却等优点开辟了

激光医学发展的新纪元。半导体激光波长范围较宽, 其波长范围为630～ 980nm 不等,

更适合匹配一些新的吸收波长较长的光敏剂。630nm 的半导体激光适合于HPD 类的光敏剂, 而670nm 以上的半导体激光则更适合新光敏剂, 穿透人体组织能力更强, 具备更深

层组织的治疗功能。PDT 的光照射方式有脉冲照射和连续照射两种方式。脉冲激光的组

织穿透性随着能量的增加而增加, 在相同能量时, 脉冲激光的组织穿透性远大于连续波

的激光照射。但由于光敏剂对脉冲激光的吸收比连续激光少、脉冲激光对肿瘤周围正常

组织的破坏比连续激光严重以及脉冲激光容易导致局部癌组织的汽化、飞溅等因素, 使

得脉冲激光治疗的复发率高于连续激光。所以, 发展组织穿透能力性好的长波长的连续

输出的激光器作为PDT 的治疗光源是激光医学工作者的一项重要任务。

随着导体激光器的发展，英国DIOMED公司率先制造了全球第一台PDT半导体激光治疗仪（630 nm），功率可达2W。在获美国FDA、德国GSZ批准之后，在全球几十个国家

得到应用，普遍受到医生和患者的好评。另外，对于当前新一代光敏剂的研究而言，若