免疫学综述

炎症与肿瘤
摘要：炎症是一种会打乱组织内稳态的基本的固有免疫反应。

慢性炎症过程会影响肿瘤的发生发展以及治疗的各个阶段。

在本文中，我们罗列了受炎症影响的调节肿瘤生长和肿瘤拮抗作用的细胞和分子的主要途径，与此同时我们还将讨论癌症的发展和炎症过程之间的相互串扰。

关键词：炎症；免疫；肿瘤
Abstract
Inflammation is a basic innate immune responses which can disrupt organization homeostasis. Chronic inflammatory process affects all stages of tumor development and treatment. In this review, we outline the major cellular and molecular pathways of the regulate the promotes tumor growth and tumor antagonism affected by inflammation , while we discuss the crosstalk between cancer development and inflammatory processes. Keywords: inflammation; immunity; tumor
所有癌症中只有小于10％是由种系突变引起的，其余的则通过体细胞突变和环境因素引起。

在许多情况下，肿瘤的发展与慢性感染，饮食因素，肥胖，吸入污染物，吸烟或自身免疫有关[1]。

这些过程都有一个共同症状就是慢性炎症，这是对组织稳态的损失的保护性反应的异常延长的形式[2]。

同样地，癌症的发展可在许多情况下，被视为组织修复和生长反应失调形式。

因此，炎症和肿瘤的进程可能是发展成异常的“伤口不愈合”[3]。

炎症和肿瘤生长的关系是由德国医生鲁道夫·魏尔啸在十九世纪的第一个观察到的[4]。

魏尔啸所描述的第一个证据就是肿瘤的白细胞浸润，而现在被普遍认为是癌症的一个标志[5]。

这些白细胞浸润最初被认为仅仅是表现肿瘤的免疫监视和抗肿瘤的免疫反应而已，但现在却很清楚的知道白细胞浸润可以发挥肿瘤抑制和肿瘤促进这两种作用，以及潜在的机制正开始被揭示。

由于多种炎症会引起癌症易感性，炎症是引起肿瘤的主要原因这一观点已逐渐被人们接受。

的确，世界范围内高达20％的癌症都与微生物感染有关[6]。

虽然感染期间驱动炎症的组织和分子信号可能和被其他因素如肥胖，有毒吸入剂和自身免疫，引起的炎症时的不同。

近年来，有关炎症与肿瘤的形成和发展关系研究越来越引人注目, 本文就以参与肿瘤细胞和炎症介质之
间的串扰的主要分子和细胞通路、新兴的炎症诱发癌变机制、参与炎症驱动早期肿瘤的细胞和分子途径得综述如下。

1.炎症
炎症（inflammation）：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。

血管反应是炎症过程的中心环节。

炎症，就是平时人们所说的“发炎”，（急性）是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。

它有三个主要功能：（1）是促进效应细胞的迁移，增强固有免疫第一道防线的应答；（2）可以促进局部凝血，防止感染；（3）可以促进伤口的愈合。

炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。

通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等等。

在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。

同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。

因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。

1.1炎症因子
当生物组织受到某种刺激如外伤、感染等，一些特定的细胞因子就会活化自身的环氧酶/环氧化酵素（cyclooxygenase，简写为COX），其中包括COX-1及COX-2两大类。

COX
会使花生四烯酸大量转变为PGE2和PGF2α等前列腺素。

最近发现，COX-2在大多数正常组织都未能找到。

它是一个诱导酶，功能为活化巨噬细胞或其他细胞，遍布于炎症组织。

多在癌症部位找到，相信与免疫障碍有关。

发炎部位产生热，是因为血管扩张素或称组织胺被释出来扩张血管增加血液流量造成的。

有一些细胞释出名为IL-17的炎性细胞因子（Interleukin-1alpha），或旧称白细胞介素（Inflammatory cytokines）等物质。

他们负责联络白血球、活化特定的白血球白三烯来抵挡致敏原[7-8]。

细胞因子还包括趋化因子，会启动细胞趋化机制以及干扰素（具抗病毒效果），中止宿主细胞进行蛋白质的合成[9]。

生长因子与细胞毒性分子也可能被释出，进行组织的疗愈[10]。

1.2慢性炎症
慢性炎症的病程较长，数月至数年以上。

可由急性炎症迁延而来，或由于致炎因子的刺激较轻并持续时间较长，一开始即呈慢性经过。

如结核病或自身免疫性疾病等。

慢性炎症时，局部病变多以增生改变为主，变质和渗出较轻；炎细胞浸润多以淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞为主。

根据形态学特点，慢性炎症可分为非特异性慢性炎和肉芽肿性炎两大类。

2.炎症对肿瘤的影响
2.1炎症促进癌症
癌变是肿瘤发展为癌症的重要过程，是多细胞内在和细胞外部相互影响产生的过程，其中包括基因组不稳定性，增殖异常，基质环境的重组和上皮细胞和间充质状态之间异常分化。

炎症有一个明显的特征就是它能够满足肿瘤发生所需要的大多数或全部的主要细胞和分子[11]。

虽然由炎性细胞促进致瘤性转化的机制尚未完全了解，我们将在最近研究进展和目前对肿瘤发生过程的认识基础上探讨炎症诱发癌症的主要机械原理，并特别注意早期肿瘤的发展。

2.2促进细胞增殖和存活信号
癌的生长导致组织结构稳态的混乱。

组织能传递增殖，调节体内平衡和存活信号的结构和功能（主要是由可溶性生长因子和它们的受体的控制）。

癌细胞通过几个常见的散发生长因子信号：（1）改变细胞内吞作用和受体循环；（2）抑制降低生长的负反馈机制；（3）激活受体酪氨酸激酶下游的增殖通路[12-17]。

生长因子受体酪氨酸激酶相互结合，大量聚集在一起，是几个主要的细胞内信号级联传导输入信号，它诱导细胞增殖和存活，以及细胞分化，粘附，迁移和代谢[18]。

在这些途径中，信号转导和转录（STAT）家族成员的活化剂的活化，特别是STAT3的，常常与在多种组织中肿瘤的发生相关，并且经常被联想到与胃癌，结肠癌，肝癌，肺癌和胰腺癌的炎性过程有关[19-24]。

白细胞介素6（IL-6）是由骨髓细胞产生的，它在结肠炎相关结直肠癌（CAC）早期肿瘤发生中使STA T3活化，而STA T3加强体内恶变前细胞增殖和抑制细胞凋亡的关键[20-25]。

机制途径：STAT3通过上调细胞周期调节蛋白D1，细胞周期蛋白D2和细胞周期蛋白B，以及作为原癌基因MYC的表达，促进细胞增殖；并且其通过上调抗凋亡基因BCL2的表达和BCL2样1（BCL2L1;其编码BCL-XL），增加细胞存活[20,24,25]。

而在一个模型中的CAC，上皮细胞的某些因子可以特异性抑制NF-κB激酶β（IKKβ）从而使的NF-κB激酶β（IKKβ）失活降低的CAC发生率，而缺失IKBKB （其编码IKKβ）在骨髓细胞中可以减少肿瘤大小[26]。

再次，由渗透结肠黏膜固有层及粘膜下网的白细胞产生的TNF后来被证明可以调解CAC发生和发展[27]。

更进一步的发现NF-κB活化可以促进在转化细胞本身致瘤自分泌信号的分泌。

具体的讲，RAS的致癌效果要在角质形成细胞中建立通过的IL-1α，IL-1R和髓样分化初级应答88（MYD88）的自分泌循环，导致NF-κB活化[28]。

发现CAC发展还需要MYD88调节结肠巨噬细胞产生细胞因子如IL-6和转化生长因子β（TGFβ）。

这提供了炎症过程中NF-κB的内在和外在致癌作用的可能联系[29]。

Toll样受体2（TLR2）在胃肿瘤发生中使STA T3的活化的作用是对上述
想法的进一步支持[30]。

2.3基因组不稳定
致炎物质持续的作用，极易导致炎症的持续存在。

持续的炎症反应造成大量的炎性细胞浸润，进而使微环境中充斥着大量的炎性细胞因子以及活性介质。

如浸润的炎性细胞释放大量的活性氧簇( reactive oxygen species，ROS) 以及活性氮中间体( reactive nitrogeninter mediates，RNI) ，它们可以引起DNA 的损坏以及基因组的不稳定，最典型的例子是这些产物可以引起p53基因突变，此外，还可以引起错配修复酶( mismatch repair enzymes) 的失活［31］，进而引起抑癌基因失活和癌基因的过表达，最终引起细胞的恶性转化。

炎症反应中释放的炎性细胞因子、趋化因子及前列腺素类物质同样可以诱发基因的突变，如TNF-α作用于上皮细胞可以促进其自身ROS的产生。

TGF-β可以通过核因子( nuclear factor-κB)
NF-κB信号通路诱导胞嘧啶脱氨酶( activation-induced cytidine deaminase，AID)的产生［32］，在许多肿瘤，尤其是胃癌和肝癌中，AID的表达均异常升高［33］，它可以引起基因的不稳定，诱导突变的产生。

细胞因子的另一作用是可以引起肿瘤干细胞的增殖，从而加速肿瘤的形成［34］。

大多数情况下，单一的突变尚不足以诱发肿瘤，多数肿瘤的产生需要4-5个突变［35］，并且这些突变需要稳定地遗传给子代细胞。

目前普遍认为，炎性微环境增加了细胞的突变率并且为突变细胞生长提供了可能，这些突变细胞相比于正常细胞往往具有较强的存活和生长优势，这正是肿瘤发生十分关键性的第一步。

2.3诱导侵袭和转移
肿瘤微环境中过量的炎性细胞因子是调控的直接参与者。

TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性细胞因子可以提高肿瘤细胞的侵袭和转移能力，可能是其上调了肿瘤细胞表面趋化因子的表达［36］。

敲除编码这些细胞因子的mRNA，可以有效地减少CXCR4和CXCL12表达，从而降低肿瘤细胞克隆形成能力，减少血管生成。

再如TNF-α可以上调卵巢癌细胞表达CXCR4，通过NF-κB信号通路促进乳腺癌细胞EMT［37］。

另外，TNF-α可以通过增加Snail 的稳定性进而减少E-钙黏蛋白表达，促进EMT［38］。

IKK-α能明显抑制NF-κB信号通路，在治疗肿瘤转移过程中具有很好的前景［39］。

TGF-β可由肿瘤细胞和炎性细胞分泌，与EMT 密切相关。

TGF-β能够增强肿瘤细胞趋化因子CXCL12 /CXCR4 和CXCL5 /CXCR2的表达，临床上其过量的表达往往是转移起始的提示［40］。

但是当TGF-β作为炎症的负调控因子时，一定程度上可以抑制肿瘤的生长，因此在肿瘤形成的不同阶段，其所呈现的相反的作用机制还需要进一步研究。

另外，IL-1、TNF-α和IL-6等细胞因子可以促进基质金属蛋白酶的表达，降解胞外基质，为肿瘤细胞的运动铺平道路，进而促进其转移[41]。

3.小结
1.炎症与癌症的发展有因果关系，通过涉及遗传毒性，异常组织修复，增殖反应，侵袭和转移的过程。

2.主要炎症通路即参与炎症诱发癌变提高转录因子的信号传导水平和激活转录因子3（STAT3）和核因子-κB（NF-κB）。

3.炎症因子对癌症的发生、增殖、存活和转移都有着重要的作用。

4.展望
近期有研究表明癌症也炎症相关性机制出现了新的可能性：即共生微生物生态系统（的微生物群）的个体之间的异变，可能与炎症相关癌症在不同的炎性疾病和相同的炎症的个体之间表现相当大程度的可变性有关。

事实上，近期共生微生物成分已被证实与炎症和癌症发展有关[42]。

首个微生物参与癌症发展已经被确定了;这可能只是炎症和癌症之间的相互作用的一小部分,还有更多值得我们去发现。

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