DNA甲基化功能汇总

Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond DNA甲基化功能：岛，起始位点，基因体和其他

peter a. jones

摘要DNA 甲基化通常被描述为一个“沉默”的表观遗传标记，的确，5-甲基胞嘧啶的功能最初是在20世纪70年代提出。现在，归功于甲基化绘图的基因组规模的改良，我们可以评估在不同的基因组背景下的DNA甲基化：在基因体上，在调控元件和重复序列上，转录起始位点有或者没有CpG岛。新出现的图片是DNA甲基化功能似乎随背景而改变，DNA甲基化和转录的关系比我们最先认识到的更为微妙。有必要提高我们对DNA甲基化的功能的理解，为了解释这个疾病标记中观察到的变化，比如癌症。

两篇重要的文章在1975年分别表示胞嘧啶残基的甲基化在CpG二核苷酸背景中能作为表

观遗传标记。这些文章提出序列可以被重新甲基化，即甲基化通过一种机制的体细胞分裂

能够被遗传，包括一种能识别半甲基化CpG回文的酶，甲基基团的存在，可以由DNA吉合蛋

白和DNA甲基化直接沉默基因解释。虽然这些关键原则中的几个被证明是正确的，解开DNA

甲基化与基因沉默的关系已被证明是具有挑战性的。

在CpG序列背景下，在动物身上的大部分工作都集中在5-甲基胞嘧啶（5mC。据

报道，在哺乳动物的其他序列的甲基化广泛分布在植物和一些真菌中。在哺乳动物中，非

CpG甲基化的功能目前未知。在这里我主要集中在哺乳动物基因组中的CpG甲基化，

包括在其他动物和植物中观察到的差异的讨论。

理解DNA甲基化的功能需要通过基因组考虑甲基化的分布。超过一半的基因脊椎动

物的基因组包含短（约1 kb ）CpG丰富的区域称为CpG岛（CGIS，其余的基因组因

为CpGs而耗尽。当5mCS过自发或酶胸腺嘧啶脱氨基作用被转换成胸腺嘧啶，认为基

因组的损失是由于甲基化的序列在种族中的脱氨基；认为CGI 存在是因为他们可能是从来

没有或只有瞬时甲基化。然而，有很多关于准确定义CGI 是什么的讨论，虽然在哺乳动物基

因组中的启动子的CpG密度有双峰分布，有中等CpG密度存在的区域。直到最近，很多对DNA甲基化的研究集中在CGIs转录起始位点（TSSS，正是这种工作这往往塑造了对DNA甲基化功能的广泛认同。

基因组甲基化研究的最新方法（图1）-例如，使用亚硫酸氢盐处理DNA（它能检测到5mC和羟甲基胞嘧啶；见图1）-强调的是甲基化在转录单位中的位置，影响其与基因控制的关系。例如，在TSS区附近的甲基化开始，但是在基因体中的甲基化不堵塞，甚至可能刺激转录延伸，和令人兴奋的新的证据表明，基因体的甲基化可能对剪接有影响。如着丝粒重复区域的甲基化对染色体稳定性很重要（例如，在有丝分裂中的染色体分离），也有可能抑制转座因子的表达从而有一个基因组稳定性的作用。在改变增强子、绝缘子和其他调控原件的活性方面，甲基化的作用才开始受到重视。

然而虽然有很多在TSSs上的甲基化的CpGs与一些沉默基因有联系的证据，重新甲基化和基因沉默的时间现在开始得到阐明。

DNA甲基化的功能本质上链接到建立、维护和移除甲基组的机制上，这些机制到处可见，但是一些关键点需要铭记在心。它已经知道很多年，DNA甲基转移酶，包括

所谓的DNA1新甲基化转移酶Dnmt3a和Dnmt3b是早期发展建立的DNA甲基化模式的本质。我们弄明白这是如何发生的有很大的帮助，在某些情况下，核小体DNA是重

新甲基化酶的底物。基底的重新甲基化，核小体内的组蛋白修饰深刻地影响这些酶诱导从头甲基化能力。这是以前认为的存在本身能维持建立DNA甲基化的模式，但现在

我们知道这是不真实的，DNMT3A和DNMT3持续的参与是对甲基化的维。三个DNMTs 中的每一个都是胚胎或新生儿的成长所必需的，完全缺乏的甲基化与体细胞或者癌细胞的发育能力是不相容的，但不是胚胎干细胞（ESCS 17。DNMT3最近已被证明对造血干细胞的分化很重要，又指着5mC在脊椎动物分化的基础。关于基因沉默重新甲基化的时间，又进入一个

的范围。提出直接作为riggs2 和霍利迪和pugh1 不可能是基因沉默的主要途径。

被动或主动删除5mC意味着建立后续基因表达能接受的状态。DNA去甲基化酶的

研究已经很长时间了，已经充满了许多失败的开始，但现在更广泛接受的是去甲基化酶的存在。最近，大量的文献表明，主动去甲基化是可以实现的，虽然这需要一种机制，最终涉及细胞分化或者DNA修复和碱基的切除而不是甲基群直接从5mc组成成分中移除。比如（TET 甲基胞嘧啶双加氧酶参与，活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶（AID）和胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG活性和被甲基化和在基因中的激活现在已经阐明。

事实上，TET3的缺乏导致脱甲基CpG位点在关键基因的失败比如Oct4 （也称为Pou5f1）或在父亲基因组上的Nan og和延误胚胎发育。

DNA甲基化的改变是现在已知的遗传事件和包括在人类致癌中。因此，了解DNA 甲基化的作用对于理解生病过程是必不可少的。在本文中，我对背景中无关紧要的基因组中的DNA甲基化的功能进行了评估，与特定的重点与转录的关系（已知和未知的重点总结在表2）。然后我介绍了可能的机制，DNA甲基化可能用到，例如，通过改变蛋白结合，我思考了剩下的问题。

在转录起始位点

模式在CpG岛的转录起始位点。大多数的CGIs维持了体细胞中的非甲基化。当有CGIs 的基因在TSS是活跃的，它们的启动子通常有在TSS上的NDRs表示的特征，而这些NDRs 通常是两侧的含有组蛋白变体H2A. Z的核小体。是用在赖氨酸4

（H3K4me3上的组蛋白H3标记的。基因表达的水平被转录因子控制。CGI的启动子

被抑制有不同的机理，比如由多梳蛋白调节的启动子。例如，胚胎发育的主要调节基因编码被在ESCs和分化的细胞里的不能表达这些基因的多梳蛋白抑制，如肌源性的

分化1 (MyoDJ或者修补盒6 (Pax6)，他们有在TSS上的核小体和被H3K27me标