转铁蛋白受体在肿瘤靶向治疗中的研究进展

转铁蛋白受体在肿瘤靶向治疗中的研究进展
转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TfR）是参与体内铁代谢过程的重要蛋白质。

研究表明，TfR在肿瘤细胞表面高度表达，因此以其作为靶点与药物结合可应用于肿瘤治疗。

现对TfR的结构功能以及在肿瘤靶向治疗中的研究进展进行概述。

标签：转铁蛋白受体；肿瘤
铁是细胞增殖和能量代谢的重要元素，与氧气运输和呼吸链电子传递过程有着密切关系。

TfR是体内铁代谢所必需的重要蛋白成分，在其介导下，机体的铁代谢、免疫功能和细胞调节得以正常运行。

因此，TfR对于快速增殖的肿瘤细胞的代谢活动有一定作用，与肿瘤疾病的发生存在一定关系，可与相关药物结合应用于肿瘤疾病的靶向治疗。

1 转铁蛋白受体
转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TfR）是跨膜糖蛋白，是由双同源二聚体的亚基通过二硫键交联形成。

每个单体由一个大的胞外C端区域，一个短的N 端区域和一个单跨膜区域组成[1]。

C端区域包含与Tf结合的位点，是外功能区。

TfR与Tf互相作用介导体内铁的摄取吸收。

增殖加快的肿瘤细胞对Fe的需量大，其表面TfR呈高密度分布。

目前已经发现两种TfR，TfR1和TfR2。

TfR1在一般细胞中均可表达，可以根据机体PH的变化而改变其构象，并凭借构象改变来改变与转铁蛋白的亲和性。

TfR2常在肝细胞内表达，调控并维持机体内的铁离子动态平衡[2]。

2 转铁蛋白受体的功能
2.1 参与铁离子转运
大部分TfR在血清中与Tf结合形成复合体。

细胞表面的TfR优先选择有两个铁离子的Tf结合，TfR-Tf复合体通过内吞方式进入细胞，PH下降促使Tf构象改变，Tf释放Fe2+，提高了TfR对脱铁转铁蛋白（apo Tf）的亲和性。

Tf的346组氨基酸残基与TfR的641位色氨酸和760位苯丙氨酸的残基之间的相互作用，导致构象改变进而使Fe2+从C端释放。

在正常生理PH下，带有两个Fe2+的Tf对TfR的亲和性通常是apo Tf的10～100倍。

2.2 参与细胞的免疫调节
Moura等的研究表明，在人的肾小球系膜上TfR能够与IgA结合，在肾小球系膜细胞上高度表达。

因此，TfR与IgA结合后可以调节免疫，参与细胞的凋亡与增生过程。

TfR能够提供激活T细胞的第二信号。

2.3 参与肿瘤细胞靶向治疗
研究表明，TfR作为药物载体在肿瘤的靶向治疗中得到了一定的效果。

肿瘤细胞表面TfR高度表达，发生突变的白喉毒素与TfR结合所形成的复合物能夠进入肿瘤细胞，选择性杀死肿瘤细胞。

大鼠TfR的单克隆抗体（Ox26）是重要的药物运输载体之一，携带有药物的Ox26在脑毛细血管内皮细胞膜上与TfR相识别结合，药物由受体介导通过血脑屏障。

3 在肿瘤靶向治疗中的研究进展
3.1 皮肤黑色素瘤
皮肤黑色素瘤是一种易转移、预后差及对放、化疗均不敏感的高度恶性肿瘤。

研究显示，在黑色素组织水平上，TfR的表达显著高于对照组，黑色素瘤的恶性程度与TfR的表达程度呈现正相关。

应用Western Blot以及流式细胞仪检测黑色素细胞系A375、A875和KZ28细胞株的表达，结果表明TfR均高表达。

3.2 血液系统恶性肿瘤
王增等的研究表明二氢青蒿素能够降低髓系白血病细胞的TfR水平以及使TfR和mRNA的表达受抑，能够抑制细胞增殖。

Oh等的研究表明，在Molt4白血病中青蒿素与TfR靶向肽共价结合能够显著改善对肿瘤和正常细胞的选择性，表现出有效的抗肿瘤活性。

3.3 肝癌
早在1988年，Sciot的研究就证实了肝癌患者的肝细胞大量表达TfR，并且与肿瘤分化程度、来源及人种无关，TfR可用于检测微小恶性肿瘤。

周光文等的研究表明癌组织中的TfR基因表达高，健康组织及癌周组织表达较低。

TfR基因表达存在的差异对诊断治疗早期肝癌提供了理论基础。

3.4 乳腺癌
有实验表明，TfR在乳腺癌细胞中的表达水平是正常细胞的4～5倍。

TfR 与阿霉素偶联物在体外可以灭活癌细胞。

Tf与白喉毒素偶联也可靶向灭活乳腺癌细胞TfR在乳腺癌细胞高表达，其对于各种乳腺癌均有一定的靶向作用。

因此，近年来学者们对TfR靶向治疗乳腺癌进行了较为深入的研究，但应用于临床还需要更进一步的探索。

3.5 鼻咽癌
鼻咽癌的具体发病机理尚未完全明确，可受多种因素影响。

陈舒华等对鼻咽癌患者的蛋白质组学研究中，发现TfR在其鼻咽黏膜上皮中高度表达，细胞对铁的摄取增加。

Tf摄取铁后与TfR组成复合体，经内吞途径内化，Tf释放铁，
参与细胞生长的主要合成过程，促进细胞增生，为TfR作为治疗靶点提供相应的理论依据。

4 结语
近些年来，许多学者对于TfR与肿瘤细胞的关系进行了深入的研究，为TfR 作为载体应用于肿瘤疾病的靶向治疗提供了新思路。

通过TfR干扰铁代谢，使肿瘤细胞对铁的吸收受抑制，进而减缓细胞的生长，促进细胞凋亡为靶向治疗肿瘤疾病提供可能。

参考文献
[1] 张洪明.转铁蛋白受体的结构、表达及功能. 实用临床医学杂志，2008；12（3）：114-117.
[2] 张莉，徐维平，苏育德.转铁蛋白-转铁蛋白受体在肿瘤主动靶向治疗中的应用.中国药业，2012；21（5）：1-3.。